原創(chuàng) 生物世界 Bio生物世界 收錄于話題#奇文共賞41#腫瘤治療59

撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)以及環(huán)境污染的加劇，癌癥的發(fā)病率也在逐年上升。癌癥的發(fā)生發(fā)展與許多因素相關(guān)，比如年齡、生活習(xí)慣和生活環(huán)境等等，但實(shí)際上，相對(duì)于自然界中的其他動(dòng)物，人類罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)要大得多！

最直觀的一個(gè)例子就是，與基因相似度高達(dá)99%的人類近親——黑猩猩相比，即使沒有已知的風(fēng)險(xiǎn)因素，如遺傳傾向或吸煙等，人類表現(xiàn)得更容易發(fā)展為晚期癌癥。

那么，造成這一現(xiàn)象的具體原因又是什么？

2020年12月8日，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在 FASEB BioAdvances 雜志上發(fā)表題為：Human-specific polymorphic pseudogenization of SIGLEC12 protects against advanced cancer progression 的研究論文，對(duì)這一現(xiàn)象做出了解釋。

這項(xiàng)研究表明，人類特有的進(jìn)化基因突變可能是造成人類癌癥高發(fā)的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，人類進(jìn)化過程中，一個(gè)名為 SIGLEC12 的基因已在三分之二的人被淘汰，但對(duì)于其余三分之一的人來說，這個(gè)基因已經(jīng)失去控制，并使得他們罹患晚期癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍！

Siglecs是一類細(xì)胞表面受體家族，通常在固有免疫細(xì)胞上表達(dá)，且常常帶有唾液酸（Sias）的結(jié)合配體。大多數(shù)CD33相關(guān)的Siglecs（CD33rSiglecs）具有免疫抑制功能，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的多種信號(hào)通路，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的活化。

SIGLEC12基因編碼在上皮細(xì)胞上表達(dá)的Siglec‐12蛋白，具有幾個(gè)獨(dú)特的人類特征：①固定的純合錯(cuò)義突變，使其天然配體識(shí)別功能失活；②多態(tài)移碼突變使得全球60%-70%的人不表達(dá)這一蛋白；③基因組特征顯示出一種傾向于假基因的狀態(tài)的負(fù)選擇性掃描。

實(shí)際上，在正常情況下，編碼這種功能失調(diào)蛋白質(zhì)的基因會(huì)隨著時(shí)間的推移而被身體清除，這也使得全球大約三分之二的人體內(nèi)并不會(huì)產(chǎn)生Siglec-12蛋白。但該基因在剩下1/3的人群中仍然存在，且長(zhǎng)期以來SIGLEC12基因?qū)θ祟愅砥诎┌Y發(fā)生率的影響一直未被人所知。

在一項(xiàng)對(duì)正常和癌變組織樣本的研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與不能產(chǎn)生Siglec-12蛋白的人相比，大約三分之一仍能產(chǎn)生Siglec-12蛋白的人一生中罹患晚期癌癥的風(fēng)險(xiǎn)是前者的兩倍多。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管失去了典型的唾液酸結(jié)合，Siglec‐12仍然招募Shp2并加速小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。因此，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)功能障礙的Siglec‐XII促進(jìn)了人類癌癥的進(jìn)展，這與已知的Shp2‐依賴性癌癥的致瘤特征相關(guān)。

Siglec-12誘導(dǎo)表達(dá)的基因與癌癥惡化有關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)使用免疫組化方法檢測(cè)組織芯片上Siglec‐12的表達(dá)，并將Siglec‐12轉(zhuǎn)染到PC‐3前列腺癌細(xì)胞，并測(cè)定富含Siglec‐12的基因的轉(zhuǎn)錄。此外，他們還確定了四種不同癌癥隊(duì)列的基因組SIGLEC12狀態(tài)。最后，建立了人尿上皮細(xì)胞的點(diǎn)陣分析，以確定Siglec‐12的表達(dá)量與非表達(dá)量。

研究結(jié)果表明，過表達(dá)的SIGLEC12無癌細(xì)胞系豐富了與癌癥進(jìn)展相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。雖然Siglec‐12如預(yù)期的那樣在30-40%的正常上皮細(xì)胞中檢測(cè)到，但在約80%的晚期癌中表現(xiàn)為強(qiáng)表達(dá)。

Siglec‐12在癌組織中的表達(dá)增強(qiáng)

值得注意的是，超過80%的晚期結(jié)直腸癌患者具有功能表達(dá)的SIGLEC12等位基因，這些患者的預(yù)后比其他沒有該基因的患者更糟糕。這意味著，晚期癌癥更可能發(fā)生在那些基因組具有完整的SIGLEC12基因的個(gè)體中。

SIGLEC12基因狀態(tài)與頻率和晚期癌癥疾病進(jìn)展的相關(guān)性

與此同時(shí)，研究人員還在小鼠身上驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。他們構(gòu)建了能穩(wěn)定表達(dá)Siglec-12蛋白的腫瘤細(xì)胞系，并將其接種到小鼠模型上，與不表達(dá)Siglec-12蛋白的對(duì)照組相比，前者的腫瘤生長(zhǎng)速度要快得多。

對(duì)此，文章的通訊作者Nissi Varki博士表示：“這些結(jié)果表明，仍能產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的少數(shù)人罹患晚期癌癥的風(fēng)險(xiǎn)要比普通人要大得多?！?/p>人類Siglec-12的進(jìn)化史

總而言之，這項(xiàng)研究表明SIGLEC12基因的異常表達(dá)是導(dǎo)致部分人群晚期癌癥高發(fā)的罪魁禍?zhǔn)字?，更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥患者的預(yù)后、診斷和治療都有重要意義。

如今，文章的通訊作者Nissi Varki博士等人已經(jīng)開發(fā)出一種尿液測(cè)試，可以用來檢測(cè)癌癥患者是否表達(dá)Siglec-12蛋白。未來他們將進(jìn)一步開發(fā)針對(duì)Siglec-12蛋白的抗體，以此選擇性地將化療藥物輸送到SIGLEC12基因的異常表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)其他正常組織細(xì)胞造成損傷。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1096/fba.2020-00092

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