原創(chuàng) 生物世界 生物世界 收錄于話題#二甲雙胍8#HIV＆艾滋病16

撰文｜nagashi

編輯 | 王聰

排版｜水成文

在醫(yī)藥界，有一種特殊的藥品——二甲雙胍（Metformin），二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，在全世界范圍內(nèi)有數(shù)億名患者在使用。有趣的是，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除了可以降血糖、減肥、還能改善血脂代謝、減少心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、甚至還有抗衰老和抗腫瘤的作用。這眾多的療效也使得二甲雙胍被人奉為“神藥”。

二甲雙胍還能給我們帶來(lái)什么驚喜呢？

2021年3月25日，美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Immunology 上發(fā)表了題為：Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以作用于線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進(jìn)而抑制人類CD4+ T細(xì)胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的復(fù)制。

這一發(fā)現(xiàn)表明，二甲雙胍和其他減少T細(xì)胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。

艾滋病（AIDS）是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV可以攻擊人體免疫系統(tǒng)，艾滋病患者往往會(huì)因免疫系統(tǒng)崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，艾滋病患者的死亡率極高。

不僅如此，高突變率和高耐藥性使得艾滋病成為“不治之癥”。美國(guó)華裔科學(xué)家何大一博士發(fā)明的“雞尾酒療法”雖然能有效控制患者體內(nèi)的HIV病毒的載量，但作為一種聯(lián)合用藥治療方案，“雞尾酒療法”常常伴隨著嚴(yán)重的副作用，而且需要患者每天服藥，治療費(fèi)用昂貴。

由此看來(lái)，尋找一種有效、且價(jià)格相對(duì)便宜的治療藥物對(duì)艾滋病患者的治療和預(yù)后是十分重要的的。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)注意到感染了HIV-1的患者會(huì)表現(xiàn)出CD4+ T細(xì)胞的代謝改變。因此，研究人員分析了來(lái)自HIV-1感染患者的CD4+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，并揭示了氧化磷酸化（OXPHOS）通路的升高與不良預(yù)后相關(guān)。

HIV-1感染患者CD4+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析

具體而言，在艾滋病患者中，HIV-1的載量與線粒體先天免疫受體NLRX1的表達(dá)呈正相關(guān)。不僅如此，定量蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝分析揭示這種機(jī)制：HIV-1感染誘導(dǎo)NLRX1與線粒體蛋白FASTKD5的結(jié)合，促進(jìn)線粒體呼吸復(fù)合物的表達(dá)，從而增強(qiáng)了OXPHOS和糖酵解過程，最終促進(jìn)病毒復(fù)制。

NLRX1的表達(dá)與HIV-1病毒血癥和OXPHOS通路呈正相關(guān)

這一研究表明，CD4+ T細(xì)胞中的氧化磷酸化（OXPHOS）通路可以作為HIV-1治療的一個(gè)靶點(diǎn)。因此，研究人員進(jìn)一步探究了哪些藥物可以抑制氧化磷酸化通路。

值得注意的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的廉價(jià)、安全且廣泛使用的降血糖藥物——二甲雙胍，正好可以抑制OXPHOS通路。

而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，二甲雙胍等抑制CD4+ T細(xì)胞氧化磷酸化的藥物和其他化合物，的確可以抑制HIV-1在原代CD4+ T細(xì)胞和人源化小鼠模型中的復(fù)制。

二甲雙胍可以抑制HIV-1在原代CD4+ T細(xì)胞和人源化小鼠中的復(fù)制

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)基于一項(xiàng)HIV-1患者治療研究進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析顯示，同時(shí)服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和二甲雙胍的糖尿病-艾滋病患者，其預(yù)后更佳。

具體表現(xiàn)為，這些患者的CD4+ T細(xì)胞水平更高，且血液中HIV病毒的平均水平相比不服用二甲雙胍的艾滋病患者要低33%！

對(duì)此，本研究的通訊作者Jenny Ting表示：“這項(xiàng)工作表明了CD4+ T細(xì)胞代謝在HIV-1復(fù)制中的重要性，并且提出了它可能是可靶向的。例如，可以通過二甲雙胍等安全且廉價(jià)的代謝類藥物來(lái)減少HIV-1的病毒載量并恢復(fù)患者體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞水平?！?/p>本研究的模式圖

總而言之，這項(xiàng)研究表明HIV-1感染會(huì)導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞的代謝改變，而氧化磷酸化通路的升高與患者的不良預(yù)后相關(guān)。更重要的是，該研究還揭示了二甲雙胍等抑制氧化磷酸化通路的藥物可能是治療艾滋病的輔助療法，并指導(dǎo)著未來(lái)新的艾滋病聯(lián)合用藥方案。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41590-021-00898-1

https://www.nature.com/articles/s41590-021-00881-w

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