文/陳根

微管相關蛋白tau（microtubule-associated protein-tau，MAPT）是神經(jīng)系統(tǒng)內神經(jīng)元表達最高水平的蛋白質，對穩(wěn)定神經(jīng)元微管系統(tǒng)、調控神經(jīng)細胞生長發(fā)育、以及神經(jīng)傳導功能等具有重要作用。可以說，tau蛋白是維持神經(jīng)元生存和功能的必需物質。

然而，在病理條件下，tau蛋白可實施各種翻譯后修飾，包括磷酸化、乙?；⑻腔?、甲基化、類泛素化、裂解、構象改變、寡聚化和聚集，在胞內形成神經(jīng)原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）。這些機制則可以損壞神經(jīng)元和膠質細胞，導致其功能障礙、以及神經(jīng)細胞變性。

其中，Tau蛋白病就是一組神經(jīng)變性病，特征為神經(jīng)元或膠質細胞內病理性tau蛋白異常聚集、沉積；細胞內tau免疫反應性的異構體成分、形態(tài)學和解剖學分布具有明顯異質性，所致臨床認知和運動功能障礙表現(xiàn)既有相似和重疊、又具各自傾向特征。阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）就是最具有代表的Tau蛋白病。

阿爾茲海默癥最主要的特征有兩種：第一種特征是細胞產(chǎn)生的細胞外異常沉積形成的老年斑（β-淀粉樣蛋白堆積形成）。另一種特征則是老年癡呆患者腦內神經(jīng)元纖維會形成纏繞，從而影響大腦功能。

雖然早在一個世紀以前，科學家們就發(fā)現(xiàn)了tau蛋白聚集體的存在，但是迄今為止，tau蛋白聚集體在細胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

現(xiàn)在，來自美國科羅拉多大學博爾德分校的研究人員稱，他們發(fā)現(xiàn)，tau蛋白聚集體不僅會在細胞內部吞噬核糖核酸（RNA），還會干擾一種名為RNA剪接的重要機制，從而影響細胞的蛋白質合成過程。

在這項研究中，研究人員從培養(yǎng)的細胞系和患有阿爾茨海默病類似癥狀的小鼠大腦中分離出tau蛋白聚集體，之后利用基因測序技術來確定內部包含的成分。并且首次證實，tau蛋白聚集體中含有RNA，而RNA又是與細胞正常合成蛋白質有關的關鍵性單鏈分子。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，tau蛋白會與被稱為核斑點的細胞結構相互作用，隔離并置換其中的蛋白質，并破壞RNA剪接過程。纖維狀聚合的tau蛋白不但破壞了核斑點，還從核斑點里抓取RNA和蛋白碎片，并送入tau蛋白聚集體里，一起進入細胞質。

這意味著，干擾mRNA的剪接的tau蛋白將會影響細胞合成蛋白質的正常功能。而在進一步的研究中，研究人員也證實了這種類型的剪接缺陷在tau蛋白病患者腦內普遍存在。

當然，神經(jīng)變性病中，不同疾病可有相同或不同解剖區(qū)域受累；隨疾病進展，受累解剖區(qū)域逐漸擴大；而臨床表現(xiàn)主要由受累解剖區(qū)域決定，相關病理變化則起次要作用。復雜的神經(jīng)機制也導致各疾病臨床癥狀復雜多樣，但這些遞增的了解也將為學界提供更多的機制和研發(fā)路徑，以更大限度為治療疾病創(chuàng)造可能。