全球正在尋找兒童神秘肝炎的罪魁禍?zhǔn)?/h1>

2022-05-20 11:11

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來源：華盛頓郵報

翻譯：胡安

4歲的利維亞·威德斯在等待肝移植期間。

這個小孩已經(jīng)嘔吐好幾天了，現(xiàn)在在阿拉巴馬州伯明翰的醫(yī)院里。她的眼睛發(fā)黃，肝臟嚴重發(fā)炎。兒科胃腸病學(xué)家海倫娜·古鐵雷斯（Helena Gutierrez）為她安排了血檢，立即排除了病毒性肝炎的所有常見原因。她記得當(dāng)時她在想，在一個健康的孩子身上看到不明原因的急性肝炎，這也太少見了。

一周之內(nèi)，阿拉巴馬州兒童醫(yī)院又收入了第二個有同樣癥狀的孩子。然后是第三個。古鐵雷斯說：“在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有時一有病例就會來三個，所以我們開始想，‘也許有這三個病例就算是到頭了?！?/p>

但病例不斷。在接下來的4個月里，醫(yī)生們收治了9名患有不明原因嚴重肝臟炎癥的兒童，他們都不到6歲。兩名兒童被送往州外醫(yī)院進行肝移植。

阿拉巴馬州的醫(yī)生認為這是一次從10月起的局部爆發(fā)，但后來它迅速發(fā)展為一場神秘的全球性爆發(fā)，涉及20個國家的至少450名兒童，其中包括美國的109名。11名兒童死亡，其中5名在美國。超過24人需要肝臟移植，在美國有15人。

倫敦帝國理工學(xué)院的兒科傳染病專家伊麗莎白·惠特克（Elizabeth Whittaker）說，“這非常不尋常，因為這些本來都是健康的孩子?！彼麄兇蠖鄶?shù)不到5歲。惠特克正在協(xié)助英國的調(diào)查，英國報告了176例病例，是所有國家中數(shù)量最多的。她說，輕度肝炎在兒童中相當(dāng)常見，但醫(yī)生們看到了一些完全不同、令人擔(dān)憂的情況：有些孩子肝損傷極其嚴重，必須進行肝移植。她說，通常情況下，英國每年可能有8到10例這樣的移植手術(shù)。今年，該國在3個月內(nèi)就有11例。

越來越多的病例促使國際社會開始尋找病因，來自全球衛(wèi)生機構(gòu)、美國、英國、以色列、意大利和日本的流行病專家和研究人員參與進來，分享數(shù)據(jù)和假設(shè)。肝炎是一種肝臟炎癥，通常是由幾種已知病毒之一引起的——甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎。但這些病毒都已被排。

腺病毒，新冠病毒，還是……家養(yǎng)狗？

七個月過去了，惠特克承認，“我們沒有得到任何頓悟?！钡窃絹碓蕉嗟淖C據(jù)指向了兩個主要的懷疑對象——一對病毒，可能是單獨，也可能是聯(lián)合發(fā)揮作用。一種是腺病毒，這是一種常見的病毒家族，能引起從普通感冒到紅眼病的各種癥狀。第二種是導(dǎo)致大流行的新冠病毒，一些醫(yī)生認為，它可能通過先前感染或聯(lián)合感染導(dǎo)致肝臟炎癥，引發(fā)免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)。

這項研究極其艱難，充滿了誘人但不確定的線索，部分原因是不同國家的醫(yī)生檢測了不同的項目，還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的方案。將肝炎病例與腺病毒聯(lián)系起來的最有力的證據(jù)是測試結(jié)果顯示，美國一半以上的兒童和英國近四分之三的兒童的血液中含有腺病毒，其中一些兒童感染的是與嚴重胃病相關(guān)的41型腺病毒。

但令醫(yī)生感到困惑的是，他們還沒有在肝組織中發(fā)現(xiàn)腺病毒，如果是腺病毒導(dǎo)致了損傷，他們本希望在那里找到腺病毒。

美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）病毒性腸胃炎分部主任烏梅什·帕拉沙爾（Umesh Parashar）說，“到目前為止，沒有在肝臟中發(fā)現(xiàn)這種病毒，這顯然有點令人困惑?！彼I(lǐng)導(dǎo)了一個由35至40名官員組成的團隊，在美國調(diào)查這些病例。

“我們被難住了，”阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的兒科傳染病醫(yī)生馬庫斯·布赫費爾納（Markus Buchfellner）說。自去年10月以來，他一直是阿拉巴馬病例調(diào)查小組的一員。

上周，美國疾病控制與預(yù)防中心向臨床醫(yī)生發(fā)出了更新的建議，對腺病毒檢測提出了更具體的建議。

以色列醫(yī)生推斷肝炎與新冠大流行有關(guān)，因為他們的幾十名患病兒童中，大多數(shù)都有感染過新冠病毒的證據(jù)。以色列已經(jīng)有40多名兒童感染了嚴重肝炎，其中包括兩名接受了肝移植的嬰兒。

“我們中的一些人認為，去年唯一改變的是新冠，”耶路撒冷Shaare Zedek醫(yī)療中心兒科肝臟部門負責(zé)人埃亞爾·施泰爾（Eyal Shteyer）在一封電子郵件中寫道，該中心有七名兒童接受了治療?！拔艺J為新冠病毒引起了一些免疫失調(diào)，導(dǎo)致了肝炎?！?/p>

美國和英國的醫(yī)生注意到，他們治療的肝炎兒童很少有新冠病毒感染的記錄。然而研究表明，這個國家四分之三的兒童和超過95%的英國兒童有新冠抗體，表明以前感染過。

研究人員也在探索其他理論，包括在大流行期間社交互動較少的幼兒是否更容易感染腺病毒。美國疾病控制與預(yù)防中心負責(zé)傳染病的副主任杰伊·巴特勒（Jay Butler）說，他們還在研究是否可能出現(xiàn)了更致命的腺病毒，以及與新冠病毒的同時感染是否會讓腺病毒“以一種以前不常見的方式表現(xiàn)出來”。

周五發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一封信表明，新冠病毒刺突蛋白的一部分類似于一種細菌毒素，當(dāng)與41型腺病毒合并感染時，可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控。

其他正在探索的可能性包括與狗的潛在聯(lián)系，英國調(diào)查人員還注意到，他們70%的孩子來自養(yǎng)狗家庭，或有其他接觸狗的經(jīng)歷。調(diào)查人員表示，這一發(fā)現(xiàn)的重要性“正在研究中”。

11天內(nèi)，從一個完全健康的女孩變成移植接受者

在辛辛那提郊區(qū)，當(dāng)4歲的女兒利維亞在圣誕節(jié)前幾周開始嘔吐時，母親伊麗莎白·威德斯（Elizabeth Widders）并不太擔(dān)心。伊麗莎白認為是女兒前一天晚上在祖母家過夜時吃了太多糖果。利維亞像往常一樣活潑，沒有發(fā)燒或其他疾病的跡象。

5月12日，利維亞·威德斯（圖中）和兄弟姐妹在外面玩耍后看電視。

但在圣誕節(jié)前幾天，當(dāng)伊麗莎白給女兒梳頭時，她驚訝地發(fā)現(xiàn)女兒的眼白變黃了。利維亞還報告說“她的小便是橙色的?！弊鳛槿齻€孩子的母親，伊麗莎白馬上就猜出是黃疸。

父親杰克·威德斯（Jack Widders）在女兒從廚房走到門廳，在自然光更充足的情況下才看到黃色。“我們后來一直告訴別的父母，讓你的孩子在自然光下，觀察他們的眼睛，”伊麗莎白后來這么建議其他家長。

在他們把利維亞送到醫(yī)院急診室后，伊麗莎白還注意到孩子的大便是淺色的，這是肝臟問題的另一個跡象。

幾個小時后，利維亞被轉(zhuǎn)到辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心。檢查顯示，她的肝臟腫大，肝酶異常高，有炎癥的跡象。伊麗莎白說：“對我們來說，這就像給我們的第一拳。”在幾天后醫(yī)生告訴他們，他們的小女兒需要肝臟移植時，這對夫婦驚呆了。

接下來的幾天在焦慮中展開。在新年那天，利維亞接受了一位已故兒童捐贈者的器官?！霸?1天內(nèi)，她從一個完全健康的女孩變成了移植接受者，”杰克說。

威德斯夫婦說醫(yī)生不知道是什么讓利維亞生病的。該醫(yī)院兒科肝臟護理中心主任豪爾赫·貝澤拉（Jorge Bezerra）說，在她的血液中發(fā)現(xiàn)了腺病毒，但在她患病的肝臟中沒有發(fā)現(xiàn)腺病毒，如果病毒造成了直接傷害，本應(yīng)在肝臟中也檢出。他指出，有可能免疫系統(tǒng)已經(jīng)將病毒從器官中清除，使其難以被發(fā)現(xiàn)。

她在手術(shù)前也沒有新冠病毒抗體的跡象，但術(shù)后檢測呈陽性，醫(yī)生認為這是輸血造成的。

“這是一個謎，”貝澤拉說。

貝澤拉說，自從CDC于4月21日發(fā)布全國警報，警告醫(yī)生注意兒童中不明原因的嚴重肝炎病例以來，辛辛那提醫(yī)院正在調(diào)查利維亞的病例，她是其中之一。

其中只有兩個孩子——利維亞和另一個——腺病毒檢測呈陽性。他說，一些腺病毒株是通過密切接觸傳播的，但這兩個病例之間沒有這種接觸史。

“為什么我們在這個國家的其他地方看不到這些病例？”

當(dāng)疾病爆發(fā)時，流行病學(xué)家會通過尋找患者之間的聯(lián)系，比如他們患病的地方或最近去過的地方，以及這些疾病發(fā)生的時間來尋找原因。

在阿拉巴馬州，古鐵雷斯、布赫費爾納和兒童醫(yī)院的另一位兒科胃腸病學(xué)專家亨利·蕭（Henry Shiau）從10月底開始在他們的病例中尋找一種模式，他們在一張代表兒童郵政編碼的地圖上做了標(biāo)記。布赫費爾納說，但這些患者來自阿拉巴馬州各地，彼此之間需要三到四個小時的車程，因此他們的家人不太可能有過直接接觸。這排除了傳播途徑，因為在前5名兒童中發(fā)現(xiàn)的41型腺病毒需要通過密切接觸傳播。

如果地理因素與此無關(guān)，醫(yī)生們想知道為什么他們沒有聽說過其他的報告。他們詢問了其他地方的兒科同事，但沒有人收到過類似的病例。

“我腦子里一直有個疑問：‘為什么我們在這個國家的其他地方看不到這些病例？’”布赫費爾納回憶道。

11月，在第四個病例發(fā)生后，醫(yī)生向疾病控制與預(yù)防中心尋求幫助。CDC病毒性腸胃炎辦公室的流行病學(xué)家杰姬·泰特（Jackie Tate）說，他們想知道有這么多急性肝炎病例是否不尋常，并指出“所有人的腺病毒檢測都呈陽性”。

聯(lián)邦衛(wèi)生官員證實這絕對是不尋常的。腺病毒是一種相對溫和的病毒，雖然能導(dǎo)致極其少見的嚴重肝病，但以前只會影響免疫功能低下的兒童。但他們不知道阿拉巴馬的病例集群是否可能是某個更大集群的一部分。

今年2月，阿拉巴馬州衛(wèi)生部提醒全州臨床醫(yī)生注意其他病例。沒有新病例被報告。

3月底，一切都改變了，數(shù)千英里外的蘇格蘭醫(yī)生報告說，有14名兒童患有不尋常的嚴重肝炎，原因也不明。這促使英國衛(wèi)生安全局（Health Security Agency）在4月初發(fā)出警報。兩周后，美國CDC發(fā)布了針對阿拉巴馬州兒童的全國警報，要求臨床醫(yī)生對不明原因的肝炎病例進行腺病毒檢測，并向州和聯(lián)邦衛(wèi)生官員報告。

幾乎是在同時，報告開始陸續(xù)出現(xiàn)。北卡羅來納州報告了兩起病例；伊利諾伊州有三例。威斯康星州正在調(diào)查四起病例，其中包括一名需要移植的兒童以及美國首例死亡病例。美國CDC目前正在調(diào)查的109例病例來自25個州和波多黎各。

當(dāng)被問及為什么疾控中心沒有更早地通知醫(yī)生時，帕拉沙爾說，該機構(gòu)只知道阿拉巴馬州的病例，“所以我們有點困惑——它的影響范圍有多大？”但在這種疾病開始在其他國家出現(xiàn)后，“這提高了我們所有人的警惕，”他說。

過去一個月，隨著案件數(shù)量繼續(xù)攀升，調(diào)查人員動員了一批精英專家。除了已經(jīng)參與的兒科醫(yī)生和肝病專家外，他們還請來了免疫學(xué)家來觀察孩子的免疫系統(tǒng)是否可能失靈，毒理學(xué)家來分析尿液和血液樣本中的毒素，病理學(xué)家來尋找肝臟活檢的線索。

這項調(diào)查的一些最大貢獻來自英國，因為英國的醫(yī)院定期檢測腺病毒。它還對人群進行隨機抽樣，看看有什么病毒在傳播。

這項監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。帝國理工學(xué)院的惠特克說：“今年冬天5歲以下年齡組出現(xiàn)了一個巨大的腺病毒高峰，這在過去五年中都沒有出現(xiàn)過。”她指出，幼兒對新病毒的反應(yīng)往往與年齡較大的兒童或成人不同?！拔覀儽仨毤僭O(shè)，它可能以某種方式發(fā)揮作用，無論是與新冠病毒結(jié)合還是獨立于新冠病毒。”

但是建立這些聯(lián)系的證據(jù)可能很困難，因為許多肝炎病例發(fā)生在幾個月前，當(dāng)時很少有臨床醫(yī)生收集組織樣本，而這些樣本原本有望解開這個謎團。

去年11月，CDC聯(lián)系了紐約州的沃茲沃斯中心（Wadsworth Center），該中心是美國首屈一指的基因測序公共衛(wèi)生實驗室之一，也是少數(shù)幾個可以檢測腺病毒的實驗室之一。沃茲沃斯大學(xué)病毒性疾病負責(zé)人柯爾斯頓·圣喬治（Kirsten St. George）說，他們試圖了解，在患病兒童的血液中發(fā)現(xiàn)的腺病毒毒株的一種不尋常的基因組合或突變是否可以解釋“為什么它會突然引起一種疾病現(xiàn)象”。

沃茲沃斯中心在9名阿拉巴馬州患兒中，發(fā)現(xiàn)有5名感染了41型腺病毒，在18名英國兒童中發(fā)現(xiàn)了相同的毒株，這些兒童的樣本中有足夠的病毒載量，可以進行檢測。問題是，大多數(shù)兒童體內(nèi)的病毒濃度不足以對特定毒株進行更復(fù)雜的檢測，或查明這種毒株是否為新毒株。

美國疾病控制與預(yù)防中心的帕拉沙爾說：“你可以對病毒的部分進行測序。但這就像大象的故事。如果你只抓住了耳朵或尾巴，你會認為這是一種不同的動。你需要查看完整的序列，才能真正看到它與典型的腺病毒株相比是否不尋常?！?/p>

新冠病毒的作用

新冠病毒在疫情中可能發(fā)揮的作用更令人困惑，因為很難確定這些兒童是否曾感染過新冠但未曾確診。

阿拉巴馬州的9名兒童在住院之前都沒有接種過新冠病毒疫苗，因為他們都太小了，還不符合接種資格。沒有人在住院期間或之前有感染新冠記錄。但這些兒童沒有接受新冠病毒抗體檢測，因此無從了解他們先前有沒有感染。

俄勒岡州波特蘭市的兒童戴著口罩預(yù)防新冠病毒。專家表示，新冠病毒感染在兒童中的廣泛流行使得很難評估它在肝炎病例中的作用。

英國研究人員在132例病例中發(fā)現(xiàn)了24例新冠感染，還發(fā)現(xiàn)了一些腺病毒和新冠病毒合并感染的實例。英國高級衛(wèi)生官員梅拉·錢德（Meera Chand）在5月12日的一份聲明中說，他們正在“嚴格檢測”與腺病毒的關(guān)聯(lián)，以及“其他因素的作用，包括以前的新冠病毒和其他感染”。

英國和美國的調(diào)查人員表示，兒童中感染新冠病毒的現(xiàn)象實在太普遍了，所以很難評估其作用。美國CDC的帕拉沙爾說，以前的新冠病毒感染可能會“改變腺病毒在兒童中的作用”。

以色列的醫(yī)生主張肝炎病例與之前的新冠病毒感染應(yīng)該存在關(guān)聯(lián)。但耶路撒冷的專家施泰爾承認，不同的觀點可能反映了不同國家之間的檢測側(cè)重點。他說，以色列醫(yī)生還沒有對腺病毒進行廣泛的檢測，但現(xiàn)在計劃這樣做。

他敦促在世界范圍內(nèi)采用共同的檢測方案來調(diào)查這些病例。

“跟隨她一生”

利維婭·威德斯很幸運，因為她在發(fā)病后得到了及時診斷，更幸運的是四天內(nèi)就得到了一個新的肝臟。

但她也需要面對巨大的改變。由于在移植后她的免疫系統(tǒng)較弱，她一直是遠程上學(xué)前班，直到最近她才恢復(fù)了過來，能夠回到學(xué)校，恢復(fù)舞蹈課，參加了她的第一場足球比賽。

5月12日，肝移植手術(shù)四個多月后，利維亞在玩跳房子游戲。

她的父母向她解釋，有人給她換了一個新的肝臟，這對孩子來說很難完全理解。但喜歡打扮成公主的利維亞對她右側(cè)肚臍上方的反向L形切口感到自豪。

杰克·威德斯說：“我們稱它為她的公主印記，她很樂意分享并展示給任何人?！?/p>這名4歲的女孩在外面玩水之前把防曬霜涂在她的移植傷疤上。

抗排異藥物對利維亞的腎臟產(chǎn)生了很大的影響，她的父母希望她每天喝56盎司的液體。家人在廚房冰箱上貼了個水瓶圖表，作為給孩子的提醒。

“我們正在教育她，讓她照顧好自己，因為這將跟隨她一生，”伊麗莎白·威德斯說。

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