作者：范宏瑞 田佳寧 陳文杰

如果說，人的記憶是一杯水，阿爾茨海默病就像不斷顫抖著搖晃這杯水的手，一開始傾灑的只是最上層的記憶，然后逐漸將杯內(nèi)的水搖晃殆盡。

如今，阿爾茨海默病是65歲以上人群中最常見的癡呆癥，約占患病人數(shù)的60%-70%。

越來越多的人在失去記憶

1910年，阿爾茨海默病被醫(yī)學(xué)界正式肯定，并以發(fā)現(xiàn)它的醫(yī)生愛羅斯·阿爾茨海默命名。

阿爾茨海默病是癡呆癥的一種，后者又被稱為“重大神經(jīng)認(rèn)知障礙”，它并不是一種特定的疾病，但能嚴(yán)重影響記憶、行為、思維和社會(huì)能力，足以干擾一個(gè)人的日常生活和社會(huì)自主權(quán)。

自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病后，越來越多的“不明癡呆癥”患者被確診為阿爾茨海默病。他們會(huì)慢慢失去自己的記憶和能動(dòng)性，與熟悉的生活漸行漸遠(yuǎn)。

根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer's Disease International，ADI）發(fā)布的《2021年世界阿爾茨海默病報(bào)告》，阿爾茨海默病是目前全球第七大死亡原因。2020年，全世界有5500多萬(wàn)人被診斷出患有這種疾病。預(yù)計(jì)到2050年，全球癡呆癥患者將突破1.5億，其中大部分為阿爾茨海默病患者。

根據(jù)WTO的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，阿爾茨海默病患者的數(shù)量與年齡正成比，年齡越大，患者越多。

由于醫(yī)療水平、疾病認(rèn)知程度差異，實(shí)際上的患者數(shù)量會(huì)更多。據(jù)ADI首席執(zhí)行官保羅·巴爾巴利諾（Paola Barbarino）估計(jì)，全球?qū)嶋H被診斷出患有阿爾茨海默病的人可能不到25%，在低收入國(guó)家，這一比例可能低至10%。若按此比例估計(jì)，如今全球或有2億以上阿爾茨海默病患者，這意味著每35人中就有1人以上患病。

我國(guó)的阿爾茨海默病患者數(shù)量占全球確診人數(shù)的五分之一，居世界之首。上海瑞金醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院等聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2021》顯示，我國(guó)60歲以上人口為2.64億人，其中有阿爾茨海默病患者983萬(wàn)例，這說明每100名老年人就有3人以上患有阿爾茨海默病。此外，《柳葉刀》2019年發(fā)布的論文顯示，阿爾茨海默癥及其他癡呆癥已躍升成為中國(guó)人群的第五大死因。

目前，國(guó)內(nèi)的確診率仍在上升。預(yù)計(jì)到2050年，中國(guó)確診患者人數(shù)將突破4000萬(wàn)，年治療費(fèi)用則會(huì)高達(dá)18871.8億美元。

藥品研發(fā)：一場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)役

為對(duì)抗阿爾茨海默病，藥品研發(fā)成為了政府、科學(xué)家和醫(yī)藥企業(yè)的共同目標(biāo)。實(shí)際上，這是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)役。

經(jīng)過不斷探索，醫(yī)學(xué)界先后提出了多種假說，以不同的靶點(diǎn)為目標(biāo)，力圖開發(fā)出一款能夠治療阿爾茨海默病的藥物。靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。

據(jù)阿爾茨海默病成病原因的不同假說，藥物開發(fā)所憑借的靶點(diǎn)也有所不同。多種根據(jù)不同靶點(diǎn)類型開發(fā)的藥物正在同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中以神經(jīng)遞質(zhì)受體、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等為主。

所謂神經(jīng)遞質(zhì)，就是在神經(jīng)元之間傳遞信息的一類化學(xué)物質(zhì)，當(dāng)特定的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)量降低時(shí)，就可能導(dǎo)致記憶障礙、認(rèn)知衰退等情況。

乙酰膽堿（ACh）就是一種神經(jīng)遞質(zhì)。約翰·霍普金斯大學(xué)的懷特豪斯在對(duì)阿爾茨海默病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，患者的大腦中喪失了大量生產(chǎn)乙酰膽堿的神經(jīng)元，這就引出了“膽堿能假說”——用補(bǔ)充乙酰膽堿來嘗試治療阿爾茨海默病。

最開始，研究人員們?cè)噲D在飲食中加入乙酰膽堿，或直接向人體施用乙酰膽堿，但都沒有改善實(shí)驗(yàn)對(duì)象的認(rèn)知能力。這是因?yàn)槿舜竽X中產(chǎn)生的“乙酰膽堿酯酶（AChE）”分解了乙酰膽堿。因此，研究員們認(rèn)為只要直接抑制AChE的產(chǎn)生，就可以讓人體內(nèi)的乙酰膽堿作用得更久，而這或許可以改善阿爾茨海默病等精神患者的認(rèn)知表現(xiàn)。基于這種假說，人們開發(fā)了許多AChE抑制劑，用于治療阿爾茨海默病。

1986年，我國(guó)科研人員首次從蛇足石杉中提取的石杉?jí)A甲（Huperzine A）就是一種AChE抑制劑。此外在中國(guó)獲批的藥物還包括氫溴酸加蘭他敏（Galantamine hydrobromide）、重酒石酸卡巴拉?。≧ivastigmine Tartrate）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochiloride）等。

可惜的是，這種方法“治標(biāo)不治本”，只能用于改善患者的認(rèn)知表現(xiàn)。要想治療阿爾茨海默病，或許還需要從大腦中的斑塊入手。

愛羅斯·阿爾茨海默醫(yī)生在患者大腦切片中觀測(cè)到的異常斑塊，為找出阿爾茨海默病的成因與治療方法提供了線索。1927年，學(xué)界確定這些斑塊屬于“淀粉樣蛋白”。正如其名，這種蛋白就像淀粉一樣，它在患者大腦中堆積起來，結(jié)成斑塊，進(jìn)而影響了神經(jīng)活動(dòng)。

對(duì)于淀粉樣蛋白的成因，科學(xué)家們先后提出了多種假設(shè)。其中最有說服力的是“β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”。這種假說認(rèn)為，基因或其他因素，導(dǎo)致了大腦中形成了β-淀粉樣蛋白，逐漸堆積形成原纖維，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

這一假說一經(jīng)提出，便成為阿爾茨海默病研究的主流。雖然仍然無法解決諸多棘手問題，但目前在解釋阿爾茨海默病的成因上最有說服力。如今，阿爾茨海默病的相關(guān)論文中，關(guān)于β-淀粉樣蛋白的論文數(shù)量最多。

但β-淀粉樣蛋白藥物開發(fā)接連失敗，人們逐漸轉(zhuǎn)攻到阿爾茨海默病患者的另一個(gè)腦特征“Tau蛋白”。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，除了堆積的β-淀粉樣蛋白外，阿爾茨海默病患者的腦內(nèi)普遍有模糊纏結(jié)的一團(tuán)，這是神經(jīng)元內(nèi)部長(zhǎng)出的原纖維，這些纏結(jié)也是反常的蛋白堆積，最終將它命名為“Tau蛋白”。

不同于功能尚未確定的β-淀粉樣蛋白，“Tau蛋白假說”已經(jīng)明確發(fā)現(xiàn)了Tau蛋白的功能：它會(huì)與腦中的微管結(jié)合并穩(wěn)定它們。一旦Tau蛋白出現(xiàn)故障，微管就會(huì)變?nèi)?，接著軸突坍塌，腦信號(hào)中止，造成認(rèn)知衰退。該假說認(rèn)為，這才是導(dǎo)致阿爾茨海默病的真正原因。

目前，Tau蛋白和β-淀粉樣蛋白成為阿爾茨海默病的兩大病理學(xué)標(biāo)志。在這兩大主流假說的引領(lǐng)下，醫(yī)學(xué)界通過多次臨床試驗(yàn)，成功研發(fā)出了阿爾茨海默病的成像診斷劑，用于對(duì)患者進(jìn)行更全面的評(píng)估。

但遺憾的是，以上兩種理論都只是“假說”。目前醫(yī)學(xué)界尚未完全掌握阿爾茨海默病的病因，也并未找到合適的藥物或治療手段來根治阿爾茨海默病，只能采取治療措施來緩解癥狀，延緩病情的發(fā)展。

同時(shí)，藥物的研發(fā)也在臨床試驗(yàn)中屢屢受挫。據(jù)報(bào)告統(tǒng)計(jì)，在1998年~2017年間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床試驗(yàn)階段宣告失敗。在美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館 (NML)與美國(guó)食品與藥物管理局 (FDA)開發(fā)的臨床試驗(yàn)資料庫(kù)clinicaltrials.gov收錄的1355條臨床試驗(yàn)記錄中，有155條記錄顯示為“終止”，這說明該藥物可能有高死亡風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Π柎暮Ｄo效。

在阿爾茨海默病藥物漫長(zhǎng)而曲折的研發(fā)史中，疫苗“索拉珠單抗”（Solanezumab）的研發(fā)曾被寄予厚望，但最終仍以失敗告終。

作為一種β-淀粉樣蛋白抗體，“索拉珠單抗”在細(xì)胞和動(dòng)物研究中的表現(xiàn)十分精彩：它仿佛一個(gè)排水口，將β-淀粉樣蛋白匯聚到一起，并從實(shí)驗(yàn)鼠的腦部清出，并改善了它們的記憶。但“索拉珠單抗”用于人體的試驗(yàn)結(jié)果卻讓人大失所望。在人體實(shí)驗(yàn)中，“索拉珠單抗”接受者的表現(xiàn)與安慰劑接受者別無二致。其研發(fā)者美國(guó)禮來公司隨后放棄“索拉珠單抗”疫苗的開發(fā)。

人們還是沒能等來這場(chǎng)熱盼已久的“醫(yī)學(xué)奇跡”。2003~2019年間，阿爾茨海默病領(lǐng)域并無新藥問世。直至2019年11月2日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（GV-971，又稱“九期一”）的上市申請(qǐng)，該藥品為中國(guó)治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥，在2021年12月被列入醫(yī)保。然而，對(duì)于“甘露特鈉”的治療效果，醫(yī)學(xué)界一直都有異議。

2021年，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）通過快速審批通道批準(zhǔn)阿杜卡尼單抗（Aducanumab）上市，這是FDA時(shí)隔18年首次批準(zhǔn)針對(duì)阿爾茨海默病的新藥。但阿杜卡尼單抗的上市同樣爭(zhēng)議重重，它存在副作用，且并未通過FDA評(píng)審專家的全部批準(zhǔn)。2022年4月22日，藥品開發(fā)商渤健宣布決定撤回Aduhelm（阿杜卡尼單抗的商品名）在歐洲的上市申請(qǐng)。

直到現(xiàn)在，真正通過層層試驗(yàn)，并成功申請(qǐng)上市的阿爾茨海默病藥物不到十種，大部分都是針對(duì)癥狀而非病因。

阿爾茨海默病與未來

近年來，每年都有超過一百種針對(duì)阿爾茨海默病的藥品正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),各個(gè)領(lǐng)域都在進(jìn)行著不斷的探索。這是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)役，其中的部分藥物經(jīng)歷過多次臨床試驗(yàn)失敗，但仍然在改進(jìn)療法、調(diào)整劑量，試圖改善試驗(yàn)結(jié)果，推進(jìn)藥物開發(fā)。這些藥物將成為全球阿爾茨海默病患者及其家庭的希望。

《世界阿爾茨海默病報(bào)告2021》中呼吁，全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)應(yīng)該為50歲以上的人進(jìn)行年度腦部健康檢查。各國(guó)政府須盡早篩查出阿爾茨海默病人，在神經(jīng)退行早期介入治療，延緩認(rèn)知功能喪失的時(shí)間，來應(yīng)對(duì)全球人口老齡化和醫(yī)療服務(wù)需求劇增。

但在這場(chǎng)戰(zhàn)役中，除了政府、醫(yī)藥企業(yè)、科學(xué)家與阿爾茨海默病人，還有我們所有人。在一款真正能夠治療阿爾茨海默病的藥物問世之前，我們是幫助病人對(duì)抗這場(chǎng)生理與心理雙重戰(zhàn)役的最佳藥劑。

上海“70后”女作家薛舒在紀(jì)實(shí)作品《遠(yuǎn)去的人》中記錄了父親患病后兩年內(nèi)的時(shí)光。智力、記憶力、自理能力急劇下降的父親，已經(jīng)無法辨認(rèn)身邊的所有人。但他們依舊每天陪著他，與他說話，帶他出去散步，幫他修理頭發(fā)與發(fā)絲......薛舒說：“除了這個(gè)家，這個(gè)由他與一個(gè)妻子，以及一對(duì)子女組成的家，他一無所有。”

事實(shí)上，隨著社會(huì)老齡化與發(fā)病年輕化速率的加快，身邊越來越多的人患上了阿爾茨海默癥，但病癥宣傳與科普遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。面對(duì)阿爾茨海默病患者，我們究竟該葆有怎樣的價(jià)值觀、采取什么樣的舉措，顯得格外重要。

每年的9月21日是世界阿爾茨海默病日。今年的主題為“知彼知己 早防早智——攜手向未來”。盡管藥物開發(fā)的歷程依舊漫長(zhǎng)，但只要我們攜起手來，知彼知己、早防早智，就能更好地守護(hù)千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)病患家庭的寶貴記憶。

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（題圖來源：視覺中國(guó)）