▍導(dǎo)讀

目前，熒光成像技術(shù)已成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的重要工具之一，但其易受到光的穿透能力有限、組織自體熒光干擾等因素的影響。與可見光和近紅外一區(qū)（NIR-I）光相比，近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光成像具有更深的穿透深度、更高的成像分辨率和靈敏度、更低的背景噪音和更高的信噪比，因此在重大腦疾病的成像診斷方面展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。

近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所張洪杰院士和王櫻蕙研究員團(tuán)隊在《發(fā)光學(xué)報》（EI、Scopus、核心期刊）發(fā)表了題為“近紅外二區(qū)發(fā)光材料在腦成像中的研究進(jìn)展”的綜述文章。

該綜述重點(diǎn)介紹了不同類型NIR-II熒光探針及優(yōu)化其光學(xué)性能的策略，并總結(jié)了這些探針在腦成像方面的研究進(jìn)展，對未來臨床應(yīng)用所面臨的問題進(jìn)行了分析和展望，以期為從事發(fā)光納米材料和腦生物成像研究的同行提供借鑒。

▍引言

活體熒光成像技術(shù)具有操作簡單、成像速度快、靈敏度高、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，為深入地了解生物體的解剖結(jié)構(gòu)和生理活動提供了新的工具，從而成為了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的成像技術(shù)之一。然而，活體熒光信號在生物體內(nèi)通常會受到光子和生物組織之間相互作用的影響，例如吸收、反射、散射和眾多生物分子的自發(fā)熒光等。與可見區(qū)（Vis：400～760 nm）和近紅外一區(qū)（NIR-I：760 ～1 000 nm）熒光成像相比，近紅外二區(qū)（NIR-II：1 000～1 700 nm）熒光成像由于具有厘米級的穿透深度、高的時間空間分辨率和信噪比、以及低的背景噪音等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注，因此設(shè)計并開發(fā)高質(zhì)量的NIR-II熒光探針逐漸成為研究熱點(diǎn)。在這樣的研究背景下，國內(nèi)外研究者們陸續(xù)發(fā)展了不同的NIR-II熒光探針用于無創(chuàng)性的NIR-II腦熒光成像。與傳統(tǒng)的腦成像模式不同，NIR-II腦成像是一種將腦部生理活動可視化的技術(shù)，具有無創(chuàng)性、精準(zhǔn)性、實時性和分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，為實現(xiàn)可視化大腦的生物過程提供了新穎的工具和技術(shù)。

▍NIR-II 熒光探針

隨著對NIR-II熒光成像的不斷探索，目前已涌現(xiàn)了許多不同類型的NIR-II熒光探針。

（1）金納米簇（Au NCs）：通常是由幾個到幾十個金原子組成，尺寸一般小于2 nm，介于表面等離子體共振的金納米顆粒與單個金原子之間。由于尺寸效應(yīng)，Au NCs的能級變得不連續(xù)，從而展現(xiàn)出了獨(dú)特的NIR-II熒光性質(zhì)；（2）量子點(diǎn)（QDs）：是一種半徑為2～10 nm的半導(dǎo)體納米晶，具有光譜范圍寬、光穩(wěn)定性強(qiáng)、量子產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。與含有汞、鉛、鎘等劇毒成分的大多數(shù)量子點(diǎn)相比，新型量子點(diǎn)采用更低毒性的元素或者表面修飾的方法，從而可以降低生物毒性，提高生物安全性；（3）稀土發(fā)光材料（RENPs）：通常由基質(zhì)、敏化劑和激活劑三個部分組成，具有Stokes位移大、量子產(chǎn)率高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。RENPs不僅可以通過合理地選擇基質(zhì)、敏化離子和發(fā)光離子實現(xiàn)優(yōu)異的NIR-II發(fā)光，還可以通過離子摻雜、優(yōu)化結(jié)構(gòu)等方法提高NIR-II發(fā)光強(qiáng)度；（4）有機(jī)熒光染料：具有結(jié)構(gòu)確定、分子量小、代謝快及毒性低等優(yōu)點(diǎn)。目前，其主要可分為兩種類型的結(jié)構(gòu)，一種是以苯并雙噻二唑（BBTD）為核的電子供體-受體-供體（D–A–D）的熒光團(tuán)，而另一種則是以聚次甲基為骨架的具有D–π–A結(jié)構(gòu)的花菁類染料；（5）復(fù)合型的NIR-II熒光探針：通過復(fù)合不同類型的NIR-II探針，以提升材料的發(fā)光性能。除發(fā)光性能外，這些探針的生物安全性是其走向臨床應(yīng)用的另一關(guān)鍵因素?；诖耍芯空邆兺ㄟ^表面修飾、構(gòu)建核殼結(jié)構(gòu)、采用低毒性元素等方法以降低自身毒性或提高生物相容性，從而進(jìn)一步推動了NIR-II熒光成像在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。

▍腦成像應(yīng)用研究

NIR-II腦熒光成像為大腦的血管、腫瘤、炎癥和退行性疾病提供了全新的成像手段，對于研究其復(fù)雜的功能及相關(guān)疾病的診斷和治療等方面有著重要的應(yīng)用價值。

腦血管成像：在大腦中包含著許多極為精密的血管，而腦血管在NIR-II熒光窗口的可視化極大地推進(jìn)了NIR-II熒光成像在腦疾病診斷方面的研究。例如，香港中文大學(xué)唐本忠院士課題組采用了NIR-II熒光寬場顯微鏡準(zhǔn)確地可視化不同深度的（50～600 μm）小鼠腦血管系統(tǒng)，并通過分析隨時間變化的NIR-II熒光成像圖可計算得出小鼠大腦動脈分支與主干的平均血流速度，從而為血管性腦疾病診斷提供了可靠的可能。

圖1：不同深度的小鼠腦血管NIR-II熒光顯微鏡成像圖

腦膠質(zhì)瘤成像：腦膠質(zhì)瘤通常呈彌散性生長，具有極高的浸潤能力，難治愈，易復(fù)發(fā)，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤。研究者們通常通過對NIR-II探針進(jìn)行靶向修飾以實現(xiàn)無創(chuàng)的具有高空間分辨率和高信噪比的顱內(nèi)微小腫瘤成像，其不僅可以測量出腫瘤大小還可以描繪出腫瘤邊緣，這為更加精確地NIR-II熒光成像手術(shù)導(dǎo)航奠定了良好基礎(chǔ)。

圖2：Er-DCNPs-Dye-BP-ANG用于NIR-II熒光成像手術(shù)導(dǎo)航示意圖解

炎癥性腦疾病成像：過量的活性氧和活性氮（ROS/RNS）是腦卒中、腦炎、腦損傷等多種炎癥性疾病的重要特征，因此可以通過采用ROS/RNS的探針激活策略實現(xiàn)病灶區(qū)域的NIR-II熒光成像。這類探針往往本身沒有熒光或熒光被猝滅，但其可響應(yīng)病灶微環(huán)境內(nèi)ROS/RNS，將熒光信號從“off”模式切換為“on”模式，從而成功地將正常組織和腫病灶區(qū)域區(qū)分開來。

退行性疾病成像：臨床上的退行性疾病包括阿爾茨海默癥（AD）、帕金森（PD）、額顳葉癡呆癥和癲癇等，這些疾病大多是由神經(jīng)退行性過程引起，容易造成功能障礙，使智力減退或認(rèn)知力喪失等。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，在未來20年內(nèi)，退行性疾病將成為僅次于心血管疾病的第二大常見死亡原因。因此，亟需盡可能早地對這類疾病進(jìn)行診斷與干預(yù)。這類探針往往可以與疾病的特異性標(biāo)志物（例如Aβ斑塊）結(jié)合，隨后通過分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）效應(yīng)激活其NIR-II熒光發(fā)射，從而為無創(chuàng)性退行性疾病診斷奠定了基礎(chǔ)。

▍結(jié)論與展望

總之，NIR-II熒光成像因具有組織穿透深度深、靈敏度高、時空分辨率和信噪比高、背景噪音低等優(yōu)點(diǎn)，在腦血管和重大腦疾病的成像診斷方面展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。

然而，在面向進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前，仍有許多問題亟需解決：（1）如何提高NIR-II發(fā)光材料在水溶液中的發(fā)光量子效率；（2）開發(fā)NIR-II光激發(fā)和發(fā)射的熒光探針；（3）缺乏高質(zhì)量和低成本的電荷耦合器件（CCD）探測器；（4）NIR-II熒光探針的生物安全性。這些問題還亟待感興趣的跨學(xué)科研究人員共同協(xié)作解決。

▍論文信息

薛東芝,王櫻蕙,張洪杰.近紅外二區(qū)發(fā)光材料在腦成像中的研究進(jìn)展[J].發(fā)光學(xué)報,2023,44(07):1131-1148. DOI：10.37188/CJL.20230122.

https://cjl.lightpublishing.cn/zh/article/doi/10.37188/CJL.20230122/

▍通訊作者簡介

王櫻蕙，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所稀土資源利用國家重點(diǎn)實驗室研究員，博士研究生導(dǎo)師。2011年于中國科學(xué)院長春光學(xué)精密機(jī)械與物理研究所獲得博士學(xué)位，同年前往荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)從事博士后研究工作。回國后加入中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所張洪杰院士團(tuán)隊，主要從事無機(jī)光功能材料及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。以第一作者或通訊聯(lián)系人在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett., Adv. Funct. Mater.等期刊上發(fā)表論文40余篇，3篇論文被評選為ESI高被引論文。2011年獲得中國科學(xué)院院長獎學(xué)金優(yōu)秀獎；2015年獲得中國科學(xué)院杰出科技成就集體獎（主要完成人）；2017年獲吉林省自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎二等獎（排名第一）；2019年入選中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會；2020年獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金；2023年獲得吉林省青年科技獎。

張洪杰，無機(jī)化學(xué)家，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所研究員，清華大學(xué)化學(xué)系教授，博士研究生導(dǎo)師，中國科學(xué)院院士。1978年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，1985年在中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所獲得碩士學(xué)位，1993年在法國波爾多第一大學(xué)獲得博士學(xué)位。長期從事稀土材料的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，以材料的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系為研究重點(diǎn)，致力于解決影響學(xué)科發(fā)展的關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)展了系列材料制備的新方法和技術(shù)，并將基礎(chǔ)、高技術(shù)及應(yīng)用研究有機(jī)結(jié)合，合成了若干種稀土固體及雜化復(fù)合材料，研制出的稀土新材料已成功應(yīng)用于汽車、照明、航天航空和國防軍工等領(lǐng)域，滿足了國家的重大戰(zhàn)略需求。作為課題負(fù)責(zé)人先后承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金委重大、杰青、創(chuàng)新群體、國際合作等項目、國家973計劃和中科院先導(dǎo)計劃等。近年來發(fā)表論文500多篇，他引60 000多次，已授權(quán)發(fā)明專利79項?，F(xiàn)擔(dān)任中國稀土行業(yè)協(xié)會理事長，英國皇家化學(xué)會會士，《應(yīng)用化學(xué)》主編，《發(fā)光學(xué)報》副主編，《無機(jī)化學(xué)學(xué)報》副主編，《中國稀土學(xué)報》(英文版)副主編，《高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報》編委，《中國科學(xué):化學(xué)》顧問編委，Advanced Science執(zhí)行編委，Nanoscale Horizons顧問編委等。1997年獲國家杰出青年基金，1998年獲中國香港求是基金會杰出青年學(xué)者獎，2001年入選中科院海外人才引進(jìn)計劃，2010年入選國家基金委創(chuàng)新群體學(xué)術(shù)帶頭人，2013年擔(dān)任國家973項目首席科學(xué)家，2013年當(dāng)選中國科學(xué)院院士，2015年當(dāng)選發(fā)展中國家科學(xué)院院士。以第一完成人獲國家自然科學(xué)二等獎(2010年)、中科院杰出科技成就集體獎(2015年)、吉林省科學(xué)技術(shù)特殊貢獻(xiàn)獎(2015年)、吉林省技術(shù)發(fā)明一等獎(2013年)、澳大利亞金袋鼠世界創(chuàng)新獎(2013年)、吉林省政府創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才獎(2012年)、吉林省科技進(jìn)步一等獎(2007年)等。

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