心臟衰老是老年人心血管疾病流行的重要危險因素，如何做好與衰老有關(guān)的心血管疾病的預(yù)防和管理是目前全國乃至全世界急需解決的問題。為了應(yīng)對這一嚴峻挑戰(zhàn)，中國衰老標志物聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium, ABC）制定了心臟衰老生物標志物的專家共識。這一共識結(jié)合了最新的科學(xué)文獻和臨床專業(yè)知識，提供了與心臟衰老相關(guān)的生物標志物的綜合評估。該共識提出了一個標準化的方法來表征生物標志物，并將生物標志物分為三個維度：功能，結(jié)構(gòu)和體液。功能方面重點推薦了心臟的舒張和收縮功能、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能、冠狀動脈微循環(huán)和心臟代謝相關(guān)的生物標志物；結(jié)構(gòu)方面重點強調(diào)了左心室向心性重塑、冠狀動脈鈣化和心外膜脂肪沉積相關(guān)的生物標志物；體液方面重點納入了各種系統(tǒng)性標志物(N)和心臟特異性(X)標志物，包括內(nèi)分泌激素、細胞因子和其他血漿代謝物等。本專家共識旨在為評估心臟衰老程度和開展與心臟衰老相關(guān)的研究奠定基礎(chǔ)，以期解決評估個體心臟衰老程度（心臟到底有多老）、測算心臟衰老速度（心臟衰老有多快）和預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病風(fēng)險（心臟病變有多遠）等臨床問題，最終目的是改善中國乃至全球老年人的心臟健康狀況。近日，該專家共識以“A biomarker framework for cardiac aging: the Aging Biomarker Consortium consensus statement”為題發(fā)表于Life Medicine。

隨著人口老齡化程度不斷加劇，衰老相關(guān)的疾病負擔(dān)已成為中國乃至世界面臨的重大健康和社會問題。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示，2020年我國農(nóng)村、城市居民由于心血管病導(dǎo)致的死亡分別占全因死亡的48.00%和45.86%，嚴重威脅我國居民的生命健康。隨衰老而發(fā)生的心臟結(jié)構(gòu)和功能的退行性改變是導(dǎo)致心血管疾病的最主要危險因素，心血管疾病的發(fā)生也會進一步加速心臟的衰老，及早發(fā)現(xiàn)心臟退行性病變，及時預(yù)警、預(yù)防和治療心血管疾病，對實現(xiàn)健康老齡化具有重要意義。

心臟衰老是指心臟隨增齡發(fā)生的系列結(jié)構(gòu)重塑和功能變化，主要表現(xiàn)為左室容積減少、心室質(zhì)量體積比增加、腱索及乳頭肌功能不全、瓣膜狹窄及關(guān)閉不全、冠狀動脈阻塞及鈣化、心外膜脂肪沉積、心臟纖維化程度增加、左室舒張功能障礙、心臟傳導(dǎo)功能受損、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)等。尋找能夠反映心臟衰老水平的生物標志物，有助于精準評估個體心臟的功能狀態(tài)、預(yù)測發(fā)生心臟衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險，從而及時采取個體化干預(yù)措施，以期達到疾病防控的目的。

二、標志物推薦方法學(xué)

我們對2023年6月之前發(fā)表的研究進行了全面的文獻檢索，并在MEDLINE、PubMed、Cochrane圖書館和其它與本共識相關(guān)的選定數(shù)據(jù)庫中進行索引。關(guān)于所使用的具體搜索詞，讀者可參閱在線補充數(shù)據(jù)資料，其中包含了最終的證據(jù)表，總結(jié)了共識編寫小組制定建議所使用的證據(jù)。為啟動這一過程，ABC的成員首先通過在線合作，根據(jù)現(xiàn)有的出版物和ABC成員的研究，確定了與心臟衰老的生物標志物有關(guān)的基本問題綱要。進而，通過在2023年8月5日舉辦心臟衰老標志物專家共識審定會（北京·2023），對潛在的生物標志物進行了進一步討論，并達成共識。所有的建議都經(jīng)過ABC成員的充分審查和討論，以便為這個共識提供更為全面的觀點和考慮。

本共識對推薦級別和證據(jù)水平的表述沿用國際通用的方式，詳見表1。

表1  證據(jù)水平和推薦級別的分類及定義

三、心臟衰老生物標志物的分類及臨床應(yīng)用

心臟衰老涉及分子、細胞、器官、機體和群體等多維度、多層次的改變。心臟衰老標志物則是指能夠準確預(yù)測“心臟真實年齡”、“心臟結(jié)構(gòu)”、“心臟功能”的標志物，可以用來判斷心臟衰老程度、評估衰老干預(yù)效果?？紤]到臨床操作的可及性及便捷性，本共識從心臟功能、結(jié)構(gòu)和體液三個維度篩選心臟衰老標志物（圖1），以供臨床工作和后續(xù)研究參考。

圖1 心臟衰老生物標志物遴選體系

（一）心臟衰老的功能特征和檢測

心臟是人體循環(huán)系統(tǒng)的動力中樞，維系器官正常生理功能的“生命之泵”。心臟通過持續(xù)性有節(jié)律的收縮泵血，將氧氣和能量持續(xù)供應(yīng)給機體，并帶走代謝的終產(chǎn)物以維持機體正常功能。隨著年齡的增長，心臟功能發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為泵血功能降低、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙、以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常。同時，心臟衰老還伴隨著冠脈炎癥、微循環(huán)障礙和心肌代謝異常。本共識推薦的心臟衰老功能特征是依據(jù)現(xiàn)有研究中多種技術(shù)檢測到的與增齡相關(guān)的心臟功能改變。

1、泵血功能降低

心臟是一個中空肌性器官，通過不停收縮舒張，將靜脈內(nèi)血液回流到右心房，然后泵入右心室，通過肺循環(huán)進行氣體交換后進入左心房，再通過左心室射入動脈，從而推動血液循環(huán)。每次心臟搏動，由收縮到舒張構(gòu)成的一次機械活動過程，稱為心動周期。心房和心室的節(jié)律性收縮和舒張是心臟發(fā)揮正常泵血功能的動力。隨著年齡增長，心臟的收縮和舒張功能減退，從而導(dǎo)致心泵功能異常。

1.1 收縮功能減退

射血分數(shù)（ejection fraction, EF）、每搏輸出量（stroke volume, SV）、整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain, GLS）、短軸縮短率（fractional shortening, FS）和心率（heart rate, HR）是臨床上反映心臟收縮功能的常用指標。

在靜息狀態(tài)下，隨著年齡增長，心臟射血分數(shù)、每搏輸出量、心率沒有顯著變化，心輸出量得以保留。但當(dāng)研究者使用更敏感的心臟超聲或心臟核磁功能評價指標，如左室整體縱向應(yīng)變、縱向應(yīng)變率時發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，心臟縱向收縮功能減低，而左室扭轉(zhuǎn)指數(shù)（torsional motility index, TMI）增加，這可能是一種在衰老過程中維持左室射血分數(shù)的代償機制。一項納入社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險隊列（Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC）1105名受試者的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)，年齡增長伴隨左室縱向應(yīng)變降低（0.39±0.19%, P=0.038）和左室扭轉(zhuǎn)指數(shù)增加（0.33±0.04°, P<0.001）。

在運動狀態(tài)下，隨著年齡增長，每搏輸出量改變并不明確, 但心臟所能達到的最大心率和射血分數(shù)顯著減低，對運動的變時性反應(yīng)降低，即衰老導(dǎo)致心臟儲備能力減退。一項研究對5437例無癥狀女性進行了運動負荷試驗，平均隨訪時間15.9±2.2年，發(fā)現(xiàn)運動期間達到的峰值心率隨著年齡的增長而降低（r=-0.62; P<0.0001）。一項納入200名受試者的研究探究了年齡對心臟功能影響，顯示在經(jīng)過嚴格篩查以排除潛在冠狀動脈疾病的健康人中，運動期間達到的最大EF隨著年齡的增長而降低（β=-0.18, P=0.0001）。另外一項研究對722名老年受試者進行了間隔4年的兩次心功能檢查，發(fā)現(xiàn)受試者心臟收縮功能減退，這與全身血管硬化、主動脈和外周血管彈性下降、順應(yīng)性降低、心臟負荷增加有關(guān)。

此外，生理性老化過程同時會伴隨慢性進行性不良心室-動脈耦合，臨床上可用心臟超聲或心臟核磁測量有效動脈彈性（arterial elasticity, Ea）、左室收縮末期彈性（left ventricular end-systolic elasticity, Elv），Ea與Elv的比值代表心室-動脈耦合度。巴爾的摩老齡化縱向研究納入129名21歲至96歲受試者進行心臟核磁檢測，發(fā)現(xiàn)Ea隨時間增長的速率（β=0.50, P≤0.0001）大于Elv隨時間增長速率（β=0.35, P≤0.001），Ea/Elv值隨時間增長而增大（β=0.25, P=0.0001），出現(xiàn)心室-動脈解耦聯(lián)。

上述結(jié)果顯示，靜息狀態(tài)下收縮功能減退不顯著，心輸出量得以保留，需要用更敏感的評價指標，如GLS和TMI評估心臟收縮功能。運動狀態(tài)下心臟儲備能力顯著減退，提示心臟衰老的可能，是潛在的心臟衰老生物標志物，可以通過運動負荷中峰值心率和最大射血分數(shù)進行評估。此外，心臟衰老伴隨著不良心室-動脈耦合，可根據(jù)Ea/Elv值評估心室-動脈耦合度。

1.2 左心室舒張功能下降

相較于收縮功能，左心室舒張功能下降是心臟衰老過程中更早出現(xiàn)且較為顯著的特征。正常情況下左心室舒張期充盈分為兩個階段：舒張早期被動充盈和舒張晚期心房收縮主動充盈。隨著年齡增長，舒張早期被動充盈速度下降，大部分心室充盈由舒張后期填充。

臨床上可用心臟超聲或心臟核磁測量左室舒張早期血流峰值速度（E）、左室舒張晚期血流峰值速度（A）、二尖瓣環(huán)根部舒張早期峰值速度（e'），E/A值、E/e'值等指標評估左室舒張功能；也可用心臟核磁測量舒張早期縱向位移峰值、舒張早期縱向位移速度、舒張晚期縱向位移峰值等指標進行評估。

國外一項納入35名受試者的研究顯示，20歲后，左心室舒張早期充盈率逐漸減慢，到80歲時，該速率平均下降50%。盡管在舒張早期左心室充盈減慢，但在舒張晚期出現(xiàn)更多充盈，使得A波增強。正常情況下，E/A值大于1，但隨著年齡的增長，心室肥厚、心室壁彈性下降使舒張早期的室內(nèi)壓升高，導(dǎo)致心室舒張早期充盈率降低、心房收縮對左心室充盈貢獻增加，E/A 比值逐漸下降。國外另一項納入社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險隊列（Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC）2524名受試者的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)，在 6.6±0.8 年后，受試者e'降低了（0.6±1.4 cm/s，P<0.001）、E/e'增加了（3.1±4.4，P < 0.001）。

此外，中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院招募2876名健康受試者進行心臟超聲檢測發(fā)現(xiàn)老年受試者的E/A、e'值顯著低于年輕受試者的E/A值（0.96±0.34 vs. 1.28±0.37, P=0.0001）、e'值（11.47 cm/s±2.64 vs. 12.91 cm/s±2.51, P=0.0001），E/A及e'等8個變量構(gòu)成的生物年齡評分可評估健康中國人的心臟衰老速度。根據(jù)對1763名心臟病高危、低危人群進行的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，e'值降低（9.7 cm/s±1.7 vs. 5.1 cm/s±1.6, P<0.001）并延遲達峰。e'值降低是最早出現(xiàn)的與心臟危險因素相關(guān)的心臟退行性變化。

上述結(jié)果表明，舒張功能改變可以較為準確地反映心臟的衰老狀況，是心臟衰老的潛在標志物。心臟舒張功能可以采用超聲心動圖E/A或者E/e'進行評估。

2、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙

為了將血液泵送到全身，心臟的肌肉需要協(xié)同工作，細胞間興奮的傳導(dǎo)通過局部電流實現(xiàn)。電信號始于竇房結(jié)，這是心臟的起搏點。心臟衰老過程中，竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏-浦肯野系統(tǒng)出現(xiàn)退行性改變，損害動作電位的傳導(dǎo)，影響心臟組織的電傳導(dǎo)性能，導(dǎo)致傳導(dǎo)時間延長、異位搏動增多。竇房結(jié)功能障礙會影響心臟起搏功能，導(dǎo)致竇性心動過緩。相較于健康年輕人，老年人竇房結(jié)自律性相對較低，對其他傳導(dǎo)點的控制減弱，表現(xiàn)為最大心率和固有心率降低，容易引發(fā)竇性心動過緩。此外，老年人電生理功能異常還會引發(fā)異位起搏節(jié)律（心律失常），例如，心房顫動和房性早搏在65歲以上的老年人多發(fā)。心臟起搏和電傳導(dǎo)系統(tǒng)功能退化如竇性心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯常引發(fā)虛弱和疲乏，嚴重時會導(dǎo)致暈厥和心源性猝死等。

臨床上可根據(jù)脈搏和心電圖（electrocardiograms, ECG）評估竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能。脈搏慢（特別是慢且不齊時）或者運動時脈率未增加都提示竇房結(jié)功能障礙。相較于健康年輕人，老年人心電圖主要表現(xiàn)為P波增寬，P-R間期和Q-T間期延長，QRS和T波電壓變小及QRS電軸左偏。此外也可通過心臟超聲組織多普勒成像（tissue doppler imaging, TDI）測量PA-TDI，即心動圖上P波開始至組織多普勒A'峰的時間以預(yù)測心臟的電傳導(dǎo)功能。一項研究根據(jù)對386名無結(jié)構(gòu)心臟病受試者進行的心臟超聲研究發(fā)現(xiàn)年齡增長與PA-TDI延長獨立相關(guān)（β=0.476, P＜0.0001）。

起搏和電傳導(dǎo)功能障礙與心臟衰老具有相關(guān)性，提示存在心臟衰老的可能，可以作為心臟衰老的潛在標志物。

3、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常

心臟不僅是血液循環(huán)動力泵，而且具有重要的內(nèi)分泌功能。心肌細胞能夠產(chǎn)生多種激素和生物活性物質(zhì)，例如心鈉素、抗心律失常肽以及心肌生長因子等，調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常功能。老年人易發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，分泌過多的血管緊張素II（angiotensin II, Ang II）、內(nèi)皮素（endothelin, EDN）和去甲腎上腺素，同時去甲腎上腺素清除率下降，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常。

臨床上123I標記的間碘芐基胍（Iodine-123-m-Iodobenzylguanidine, 123I-MIBG）SPECT成像可用于評估心臟腎上腺素能神經(jīng)元功能。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)年齡增長與心臟123I -MIBG攝取率呈顯著負相關(guān)（r=-0.6264, P<0.001）。此外，一項研究顯示，衰老會改變心臟對β-腎上腺素刺激的反應(yīng)。相較于年輕受試者，老年受試者的平均去甲腎上腺素濃度高66%（P<0.05），去甲腎上腺素的血漿清除率低22% (P<0.05)。

心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常與心臟衰老具有相關(guān)性，但是因為其與疾病的相關(guān)性更為密切且臨床上沒有明確的指標，因此需要與其他指標進行聯(lián)合使用。

4、冠脈微循環(huán)障礙和炎癥

冠狀動脈微循環(huán)是指心臟中由微動脈、心肌毛細血管和微靜脈組成的微循環(huán)系統(tǒng)，是參與調(diào)節(jié)冠狀動脈血流的微循環(huán)系統(tǒng)，也是對心肌細胞進行供血、供氧的重要場所。衰老過程中，心肌組織內(nèi)的冠狀動脈會發(fā)生重塑，冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能異常，導(dǎo)致冠脈微循環(huán)障礙和炎癥。

冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve, CFR）可反映心外膜血管及微循環(huán)適應(yīng)心臟做功增加的能力，衰老與冠狀動脈血流儲備減少相關(guān)。臨床上可通過靜脈注射腺苷等血管擴張劑，利用心臟超聲、心肌造影、心臟核磁或正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）檢查測定充血冠狀動脈血流量與靜息冠狀動脈血流量的比值，即CFR值。一項小樣本橫斷面研究用心臟超聲檢測無心肌灌注異常患者的CFR，發(fā)現(xiàn)年齡增長與CFR受損相關(guān)（β=-0.48, P＜0.001），這主要是年齡增長伴隨充血冠狀動脈血流速度降低所致（β=-0.30, P=0.008）。一項納入335名冠脈造影正常受試者的心臟超聲研究表明，隨年齡增長CFR逐漸降低（1st 四分位數(shù) 3.01±0.69, 4th 四分位數(shù) 2.39±0.49, P<0.0001），這主要是由年齡增長靜息冠狀動脈血流速度增加所致（1st 四分位數(shù) 26.3±6.1 cm/s, 4th 四分位數(shù) 30.2±6.4, P<0.001）。Uren.N等納入56名21-86歲的健康受試者，用15O-水標記的PET掃描測定靜息、充血冠狀動脈血流量，發(fā)現(xiàn)靜息冠脈血流量隨年齡增長顯著增加（r=0.45, P<0.025）；而充血冠脈血流量在 70歲以上受試者中顯著降低。

微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance, IMR）是量化微循環(huán)阻力的壓力-溫度衍生參數(shù)，可特異性反應(yīng)冠狀動脈微循環(huán)阻力。IMR在臨床上可通過心導(dǎo)管檢查測定，可對心外膜冠狀動脈到心肌微循環(huán)進行功能學(xué)評價。為評估衰老是否會影響IMR，一項納入228名患者的心導(dǎo)管檢查結(jié)合心臟超聲檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，充血狀態(tài)微血管阻力增加（R2=0.02, P=0.003），靜息狀態(tài)到充血狀態(tài)的微血管阻力差值降低（R2=0.03, P=0.002）。

此外，臨床上可采用18F-FDG的PET/CT成像可以測定冠狀動脈心肌靶背景比（target-to-background ratio, TBR），定量評估冠狀動脈炎癥水平，識別早期動脈粥樣硬化。有研究納入309名無冠狀動脈疾病史的老年受試者行18F-FDG-PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)年齡增長與冠狀動脈TBR增加顯著相關(guān)（r=0.18, P=0.004）；冠狀動脈TBR增加提示心血管事件發(fā)生風(fēng)險升高（HR 4.25, P=0.003）。

冠脈微循環(huán)障礙和炎癥提示存在心臟衰老的可能，是心臟衰老的潛在標志物。臨床上可用CFR、IMR和18F-FDG等指標進行量化。但CFR和IMR均為有創(chuàng)檢查，不適用于早期篩查。

5、心肌代謝功能紊亂

心臟代謝底物轉(zhuǎn)換與心臟衰老具相關(guān)性。心肌細胞能量底物獲取是機體產(chǎn)生大量ATP的關(guān)鍵，隨著年齡增長，心肌細胞能量底物發(fā)生改變，心肌代謝異常，導(dǎo)致心臟功能受損。

臨床上可以通過11C-棕櫚酸鹽、11C-葡萄糖標記的PET掃描檢測心肌脂肪酸利用率、心肌葡萄糖利用率等指標進行評估。PET檢查還可以通過掃描15O-水測量心肌血流量、11C-乙酸鹽測量心肌耗氧量、11C-棕櫚酸鹽測量心肌脂肪酸利用及氧化率、11C-葡萄糖測量心肌葡萄糖利用率。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)老年受試者的心肌脂肪酸利用率（35±10 nmol FFA/nmol O2*10-3 vs. 51±20 nmol FFA/nmol O2*10-3, P<0.005）、氧化率（33±10 nmol FFA/nmol O2*10-3 vs. 48±18 nmol FFA/nmol O2*10-3, P<0.004）較年輕受試者顯著降低，而心肌葡萄糖絕對利用率無顯著變化。

在衰老過程中，盡管心肌葡萄糖利用率絕對值沒有明顯變化，但由于心肌脂肪酸利用率下降，心肌葡萄糖代謝在心肌代謝底物中的相對占比可能增加。然而，這種代謝轉(zhuǎn)換的臨床意義有待進一步研究。

推薦要點：

1. 舒張功能下降是心臟衰老中的重要特征。臨床上可通過超聲心動圖E/A或者E/e'進行評估，可以作為心臟衰老標志物（B級證據(jù)，I級推薦）。

2. 收縮功能下降可反映心臟衰老程度。臨床上可采用GLS、TMI、Ea/Elv、運動負荷后峰值HR和最大EF進行評估，可以作為心臟衰老潛在標志物（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

3. 竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙提示存在心臟衰老的可能，發(fā)展為心律失常及房顫可能性較大，臨床上可根據(jù)心臟超聲組織多普勒成像PA-TDI及動態(tài)心電圖P波、T波、P-R間期、Q-T間期、QRS電軸特征進行評估，可以作為心臟衰老標志物（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

4. 心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常提示存在心臟衰老的可能，可考慮用123I-MIBG和第三部分體液標志物-內(nèi)分泌因子指標進行評估，可以考慮作為心臟衰老的功能性標志物，但需要在后續(xù)的隊列性研究中驗證（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

5. 心臟衰老伴隨冠脈微循環(huán)障礙和炎癥，臨床上可以考慮18F-FDG、CFR和IMR指標進行評估，可以考慮作為心臟衰老的功能性標志物（B級證據(jù)，Ⅱb級推薦）。

6. 心臟代謝底物轉(zhuǎn)換與心臟衰老具相關(guān)性。臨床上可以通過11C-棕櫚酸鹽、11C-葡萄糖標記的PET掃描檢測心肌脂肪酸利用率、心肌葡萄糖利用率等指標進行評估，臨床意義有待進一步研究，可以考慮作為心臟衰老功能標志物（C級證據(jù)，IIb級推薦）。

（二）心臟衰老的結(jié)構(gòu)特征和檢測

心臟衰老伴隨細胞水平至宏觀結(jié)構(gòu)的一系列變化。在臨床實踐中，超聲、計算機斷層掃描、核磁共振成像及核素顯像等多種成像技術(shù)可用于評估心臟衰老所伴隨的結(jié)構(gòu)變化。本共識推薦的心臟衰老結(jié)構(gòu)特征是依據(jù)現(xiàn)有研究中多種影像技術(shù)檢測到的與增齡相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)改變。

1、心臟向心性重塑

心臟向心性重塑是指心腔容積降低，心室質(zhì)量體積比增加，是老年心臟最常見的變化之一。隨著衰老相關(guān)氧化應(yīng)激增加，心肌細胞減少、細胞外基質(zhì)增生、剩余細胞代償性肥大，導(dǎo)致心腔容積減少。臨床上可通過心臟超聲或心臟核磁檢測左室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）、左室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume, LVSDV）、左室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI）及左室質(zhì)量體積比（mass to volume ratio, M/V ratio）等指標，評估心臟是否發(fā)生向心性重塑。

動脈粥樣硬化多種族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）系列縱向研究發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中LVEDV逐漸降低，M/V ratio逐漸增加，但左室質(zhì)量隨年齡增長而增加僅見于男性。宣武醫(yī)院納入550名21歲-70歲健康受試者行心臟核磁檢測發(fā)現(xiàn)，年齡增長伴隨LVEDV（r=-0.31, P<0.001）、LVSDV（r=-0.37, P<0.001）減低，舒張末期左室壁厚度（r=0.31, P<0.001）增加；但年齡增長伴隨左室質(zhì)量增加僅見于女性（r=0.36, P<0.001）。

盡管多項既往研究表明室間隔厚度和左、右心房容積隨增齡增加，但近期一項納入14000余人次的心臟核磁研究定性分析發(fā)現(xiàn)隨時間推移，室間隔向左室腔增大；而定量分析發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，室間隔厚度會先增厚后降低。阜外醫(yī)院納入200名20歲-70歲的健康受試者行心臟核磁檢測發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，收縮末期左房直徑（r=-0.25, P<0.001）、收縮末期右房容積（r=-0.22, P=0.002）均顯著降低。Bai.J等通過機器學(xué)習(xí)技術(shù)自動分析英國生物樣本數(shù)據(jù)庫（UK Biobank）26893人次的心臟核磁數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)年齡增長與左房最大容積（left atrial maximum volume, LAV max）（β=?2.0, P= 9.1×10?44）、右房最大容積（right atrial maximum volume, RAV max）（β=?1.0, P=1.7×10?9）、左室心肌質(zhì)量（left ventricular myocardial mass, LVM）（β=?1.0, P =2.2×10?12）均呈顯著負相關(guān)。上述結(jié)果提示，隨著年齡增加，心臟出現(xiàn)向心性重塑，表現(xiàn)為左心室容積減少、質(zhì)量體積比增加。然而，衰老與心室質(zhì)量、室間隔厚度、心房大小之間的關(guān)系仍存在爭議，有待進一步研究。

2、冠狀動脈鈣化

心臟衰老會伴隨冠狀動脈阻塞性病變增加，鈣化程度增加。隨著年齡增長，冠脈內(nèi)膜出現(xiàn)脂質(zhì)氧化、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、凋亡小體形成，其內(nèi)含有鈣晶體沉積所需的鈣及磷酸鹽，可促進羥基磷灰石針狀體形成，誘導(dǎo)冠脈內(nèi)膜鈣化。同時衰老伴隨腎功能減低、鈣磷代謝失衡，鈣鹽異常沉積，誘導(dǎo)冠脈中膜鈣化。臨床上可用冠狀動脈造影計算機斷層掃描（coronary computed tomography angiography, CCTA）評估冠狀動脈管腔狹窄嚴重程度、斑塊鈣化等冠脈情況?；贑CTA的冠脈鈣化積分（coronary artery calcification score, CACS），臨床上最常用的是Agatston評分，為心血管事件的強預(yù)測因子。

根據(jù)計算機斷層血管造影成像明確動脈粥樣硬化斑塊的進展（Progression of AtheRosclerotic PlAque DetermIned by Computed TomoGraphic Angiography Imaging，PARADIGM）子研究納入1153名連續(xù)接受CCTA檢查的受試者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，總斑塊體積增加（1st 四分位數(shù) 7.8mm3/年, 4th 四分位數(shù) 12.1mm3/年, P=0.001），致密鈣化斑塊體積增加（1st 四分位數(shù) 2.5mm3/年, 4th 四分位數(shù) 7.1mm3/年, P<0.001）。解放軍總醫(yī)院納入338名老年患者CCTA進行隊列研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，阻塞性冠狀動脈病變百分比顯著增加（P<0.001），鈣化斑塊體積加速。上述結(jié)果提示，衰老與冠狀動脈鈣化斑塊增加相關(guān)，CCTA測定的CACS可作為心臟衰老的潛在標志物。

3、心外膜脂肪沉積

心臟衰老伴隨心包組織脂肪沉積增多。隨著年齡增長，心外膜組織慢性缺氧性損傷增多，白色脂肪組織在心外膜區(qū)域積累。心外膜脂肪組織可合成和分泌多種促炎性脂肪因子，誘導(dǎo)心臟纖維化、房性心律失常，促進動脈粥樣硬化進展。臨床上可用心臟超聲測量心外膜脂肪組織厚度、心臟CT測量全心外膜脂肪組織體積、心臟核磁測量肺動脈分叉處和心肌最下橫切面之間的心外膜脂肪體積指數(shù)，評估心外膜脂肪沉積量。

一項小樣本研究納入58名健康受試者行心臟核磁發(fā)現(xiàn)老年受試者的心外膜脂肪體積指數(shù)顯著高于年輕受試者（54.7 ml/m2±27.1 vs. 34.5 ml/m2±18.6, P<0.01）。Jill.M.C等根據(jù)MESA隊列6814名受試者心臟CT結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡越大，受試者心外膜脂肪體積指數(shù)越大（P<0.001）；男性華人的心外膜脂肪體積量（根據(jù)身高、年齡、部位調(diào)整后）在各種族中最大（P<0.001）；心外膜脂肪體積與冠狀動脈鈣化嚴重程度相關(guān)（PR 1.06, 95%CI 1.04-1.08, P<0.0001）。上述結(jié)果提示，年齡增長伴隨心外膜脂肪沉積增多，心外膜脂肪沉積量可作為心臟衰老的潛在標志物。

4、瓣膜鈣化及狹窄

心臟衰老會伴隨心臟瓣膜的鈣化及狹窄。該變化的潛在機制是年齡增長伴隨內(nèi)皮屏障功能障礙，血液中脂質(zhì)進入內(nèi)皮下間隙，誘導(dǎo)炎癥、纖維化、基質(zhì)重塑及鈣沉積，進而導(dǎo)致瓣膜鈣化和狹窄。其中，主動脈瓣狹窄是最常見的瓣膜性心臟病，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。目前心臟超聲是診斷主動脈瓣狹窄的金標準，成人正常主動脈瓣開口面積為 3-4 cm2。在早期病程中，主動脈瓣開口面積通常每年減少 0.1 cm2，但是具體減少面積會根據(jù)危險因素而變化。需要注意的是，部分老年人沒有明顯的心臟瓣膜鈣化及狹窄，因此在臨床上評估心臟衰老，需要將心臟瓣膜鈣化、狹窄指標與其他心臟衰老標志物相結(jié)合。

5、心肌纖維化與心肌水腫

心臟衰老過程中膠原蛋白沉積增多，心肌纖維化程度增加；心室充盈壓增加，可能引起心肌水腫。臨床上可用心臟核磁晚期釓增強成像和心臟T1映射測定細胞外間質(zhì)容積分數(shù)（extracellular volume fraction, ECV）、心臟T1值，評估心肌纖維化程度。用心臟核磁心肌T2映射測定心臟T2值，評估心肌水腫程度。MESA隊列1231名參與者的心臟核磁研究提示高齡與心臟T1值降低（P<0.05）、ECV值增加（slope=0.052% /年，P=0.012）相關(guān)。兩項小樣本研究表明隨年齡增長，心臟整體T2值增加。

近年來，隨著核素成像技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)成纖維活化蛋白抑制劑（fibroblast activating protein inhibitor, FAPI）可用于成纖維細胞激活放射性示蹤，68Ga-FAPI、18F-NOTA-FAPI的PET/CT成像可定量測定心肌靶背景比（target-to-background ratio, TBR），評估心肌纖維化程度。一項小樣本研究表明，年齡增長與18F-NOTA-FAPI PET/CT成像測得的心肌TBR值相關(guān)（P<0.05）。上述研究提示，衰老與心肌纖維化、心肌水腫存在相關(guān)性，心臟核磁測定的心臟T1值、T2值、ECV值可作為潛在的心臟衰老標志物。18F-NOTA-FAPI 、68Ga-FAPI PET/CT測定的成纖維細胞激活程度可能與心臟衰老相關(guān)，有待進一步研究。

推薦要點：

1. 左心室向心性重塑可以作為心臟衰老的影像學(xué)標志。臨床上可用心臟超聲、心臟核磁測量左室舒張末期容積、左室舒張末期容積指數(shù)、左室質(zhì)量體積比等指標進行評估（B級證據(jù)，I級推薦）。

2. 冠狀動脈鈣化可作為心臟衰老的影像學(xué)標志。臨床上可用CCTA測定冠狀動脈鈣化積分進行評估（B級證據(jù)，IIa級推薦）。

3. 心外膜脂肪沉積可作為心臟衰老的影像學(xué)標志。臨床上可用心臟超聲、心臟CT、心臟核磁測定心外膜脂肪厚度、心外膜脂肪體積、心外膜脂肪體積指數(shù)等指標進行評估（B級證據(jù)，IIa級推薦）。

（三）體液生物標志物

血液等體液中生物活性成分的診斷分析具有微創(chuàng)性、高敏性等特點，可以作為評估心臟衰老的重要輔助手段。本共識旨在推薦心臟衰老相關(guān)生物標志物，因此對體液生物標志物的尋找策略是篩選體液中的心肌細胞特異性標志物或很可能與心臟衰老水平高度相關(guān)的體液生物標志物。這些體液生物標志物一方面能夠為心臟衰老的診斷提供重要的附加信息，另一方面也可以給臨床干預(yù)心臟衰老提供指導(dǎo)意見。但是，這些體液生物標志物在各種急慢性心臟疾病或其他器官衰老中也可能會發(fā)生變化，并非心臟衰老的特異性生物標志物，在用于心臟衰老標志物研究中應(yīng)注意鑒別。在此，我們將基于“N+X”邏輯框架分別介紹系統(tǒng)性（N）的和心臟特異性（X）的體液標志物。

1、系統(tǒng)性體液標志物

1.1 內(nèi)分泌因子

1.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RAAS對心臟的正常發(fā)育、心臟功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡的維持、血壓調(diào)節(jié)等有著重要的作用。RAAS紊亂是誘發(fā)衰老和心臟疾病的重要因素。大量的人群和實驗動物研究表明血漿中Ang II水平在老年個體中顯著上升。Ang II的增加會導(dǎo)致心臟發(fā)生心肌肥大、心肌纖維化、冠狀動脈重塑等心臟衰老表型。因此，可以考慮將血漿Ang II作為心臟衰老的參考體液生物標志物。但是，Ang II在高血壓患者中也會高，但這部分人未必很早就出現(xiàn)心臟衰老；因此，Ang II在用于輔助評估心臟衰老時需要和其他指標聯(lián)合使用。

1.1.2 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）是由甲狀旁腺主細胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝，促使血鈣的升高和血磷的下降。有臨床研究表明，老齡會增加血漿中PTH水平。在老年個體中，血漿PTH水平與左心室肥厚等心臟衰老表型密切相關(guān)，提示血漿PTH可能是心臟衰老的生物標志物。

1.2 細胞因子

1.2.1 炎性小體因子-白介素-1β和白介素-18β

NLRP3炎性小體是心臟細胞和器官衰老的重要參與因素，其發(fā)揮作用依賴于下游效應(yīng)分子白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和白介素-18（interleukin-18, IL-18）。IL-1β和IL-18作為促炎因子可以引起心臟纖維化和心臟肥大等心臟衰老表型。血漿IL-1β水平已被廣泛應(yīng)用于臨床評估衰老相關(guān)心臟疾病風(fēng)險。因此，可考慮將IL-1β作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

1.2.2 衰老相關(guān)分泌表型因子

衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）因子是一類衰老細胞分泌的炎性細胞因子，可以驅(qū)動器官衰老和功能受損。除上述IL-1β和IL-18外，還有其他SASP因子參與心臟衰老。在衰老的心臟中，成纖維細胞分泌IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）等經(jīng)典SASP因子，內(nèi)皮細胞分泌IL-6、PAI-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1, MMP-1）、MMP-3、內(nèi)皮素1（endothelin 1, EDN1）等經(jīng)典SASP因子，而心肌細胞則分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β2（transforming growth factor-β2, TGF-β2）、生長分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）、等非經(jīng)典SASP因子。這些SASP因子在心臟衰老和疾病中均扮演著重要的角色。其中部分SASP因子的血漿水平與心臟衰老的關(guān)系已經(jīng)有較強臨床證據(jù)。

TGF-β家族：TGF-β家族是細胞和器官衰老的重要標志物。TGF-β可以誘導(dǎo)心肌組織中的多種細胞發(fā)生衰老并導(dǎo)致心臟整體衰老和功能減退。例如，TGF-β家族中激活素A（activin A）在心臟衰老中起著關(guān)鍵作用。一項納入899例受試者的臨床研究顯示，老齡會增加血漿activin A水平，而activin A可以促進心臟發(fā)生衰老相關(guān)的心肌肥大和收縮舒張功能下降。因此，可考慮將TGF-β家族activin A作為心臟衰老相關(guān)的生物標志物。

內(nèi)皮素：內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細胞分泌的一類多肽，包括EDN1-3。內(nèi)皮素可以作用于內(nèi)皮素受體從而激活成纖維細胞或?qū)е滦募〖毎蚀蟛⒄T發(fā)心肌纖維化和心肌肥大等心臟衰老表型。血漿內(nèi)皮素水平在衰老個體血漿中顯著增加。一項來自美國的納入1538例受試者的臨床研究顯示，血漿EDN1濃度的升高增加了衰老相關(guān)左心室舒張功能降低的風(fēng)險。另一項國內(nèi)的臨床隊列研究也表明EDN1血漿水平與衰老相關(guān)的左心室重構(gòu)風(fēng)險相關(guān)。因此，可以考慮將EDN1作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

GDF15：GDF15的血漿水平在老年個體中顯著增加，并且GDF15會增加心臟衰老風(fēng)險。例如，一項納入53486例受試者的薈萃研究顯示，血漿GDF15增加了老年相關(guān)心肌梗死的風(fēng)險。另一項納入2001例社區(qū)老年受試者的長達十年的隨訪研究顯示血漿GDF15水平與老年相關(guān)的房顫密切相關(guān)，并且影響10年全因死亡率。因此，可以考慮將GDF15與其他心臟衰老標志物一起作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

1.2.3 其他細胞因子

超敏C反應(yīng)蛋白：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）是心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎病等衰老相關(guān)疾病的體液生物標志物。一項納入2437例受試者的臨床觀察性研究表明隨年齡增大血漿CRP水平增高。血漿CRP水平與不良的衰老相關(guān)事件呈正相關(guān)，特別是超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）可用于獨立評估衰老相關(guān)心臟事件。Hs-CRP已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)測心臟事件。因此，可以考慮將hs-CRP作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

CC基序趨化因子配體17：CC基序趨化因子配體17（C-C motif chemokine ligand 17, CCL17）可以促進個體衰老和衰老相關(guān)心臟病變。國內(nèi)外隊列研究均表明老齡會增加血漿CCL17水平，而CCL17的增高提示老年相關(guān)的冠心病和心梗事件增加。這些證據(jù)表明CCL17可能作為評估心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7：兩項獨立的臨床研究（n=4263/1913）均表明血漿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein-7, IGFBP7）水平在老年個體中顯著增加。IGFBP7可以促進心臟收縮功能障礙、心肌纖維化和心臟細胞衰老等心臟衰老表型。因此，可以考慮將IGFBP7作為心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。

1.3 代謝小分子

1.3.1 神經(jīng)酰胺和卵磷脂

神經(jīng)酰胺是一種會誘導(dǎo)心臟脂毒性的鞘磷脂，可以驅(qū)動心臟衰老和相關(guān)疾病的發(fā)生。食物來源的卵磷脂也是心臟衰老及相關(guān)疾病的重要危險因素。血漿神經(jīng)酰胺和卵磷脂水平與老年相關(guān)的不良心臟事件密切相關(guān)。一項納入10803例受試者的多中心臨床隊列研究表明，基于神經(jīng)酰胺和卵磷脂的風(fēng)險評分（Cardiovascular Event Risk Test 2, CERT2）可以有效地預(yù)測老齡相關(guān)的冠心病事件。另一項利用CERT2的老年隊列研究也表明該評分與心臟衰老相關(guān)事件密切相關(guān)。因此，可考慮將基于神經(jīng)酰胺和卵磷脂（LC-MS法測定）的風(fēng)險評分CERT2作為評估心臟衰老相關(guān)的參考指標。

1.3.2 氧化三甲胺

氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）由食物中的卵磷脂代謝產(chǎn)生。在健康人群中，中老年人血漿TMAO水平明顯高于年輕人。血漿TMAO會引起老年相關(guān)的心肌肥厚、心肌纖維化、房顫和冠心病等，并且縮短心衰病人生存期。一項納入4007例患者的隨訪研究表明，血漿TMAO水平與不良的心臟衰老事件密切相關(guān)。這些證據(jù)提示TMAO可能是心臟衰老的誘發(fā)因素和潛在的體液生物標志物。

2、心肌特異性生物標志物

2.1 心肌特異性蛋白

目前用于心臟功能診斷的心肌特異性體液生物標志物包括B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide, BNP）、心肌酶譜、肌鈣蛋白、肌紅蛋白等。其中，BNP和N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）是心臟功能降低的重要血液指標。一項納入1079例老年受試者的臨床研究表明NT-proBNP是生物學(xué)年齡的良好指標。另一項納入2364例老年受試者的隊列研究表明血漿NT-proBNP水平可用于患者預(yù)后評估。因此，可以考慮將NT-proBNP作為心臟衰老和心功能下降的體液生物標志物。心肌酶、肌鈣蛋白（如超敏肌鈣蛋白T, hs-TnT）、肌紅蛋白等也是心臟損傷的重要血液指標，但這些血液指標是否可用作心臟衰老標志物有待進一步研究。

2.2 其他潛在的心肌特異性生物標志物

其他可能作為心臟特異性衰老標志物的潛在因子包括：心肌細胞特異性的外泌體/囊泡、心肌細胞特異性游離DNA或RNA（包括mRNA、microRNA、circRNA和lncRNA等）等。這方面的研究進展較快，但是大部分研究集中于實驗動物，臨床研究偏少。這些潛在體液成分的血漿濃度及其與衰老的關(guān)聯(lián)性還有待進一步在人群隊列中明確。此外，目前對于心臟衰老體液標志物的研究大部分集中在血漿成分的分析，僅有少部分涉及尿液（如尿液BNP水平等）。

推薦要點：

1. 血漿IL-1β、IL-6、hs-CRP、神經(jīng)酰胺和卵磷脂等非心肌特異性標志物：其增高與心臟衰老相關(guān)并已被應(yīng)用于臨床診斷和預(yù)后分析。推薦作為評估心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物。（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

2. 血漿Ang II、PTH等內(nèi)分泌因子和GDF15、CCL17、IGFBP7等細胞因子以及TMAO等代謝小分子：已有大量臨床證據(jù)表明它們與心臟衰老相關(guān)但未被臨床應(yīng)用，可以考慮將這些分子作為評估心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

3. 血漿IL-18、PAI1、TGF-β、MMPs、EDNs等因子：已有部分臨床資料提示它們與心臟衰老相關(guān)但并未被臨床應(yīng)用，可以考慮作為心臟衰老相關(guān)的候選體液生物標志物（C級證據(jù)，Ⅱb級推薦）。

4. 血漿NT-proBNP、hs-TnT等經(jīng)典的反映心肌受損的心肌特異性蛋白：其增高提示心臟衰老風(fēng)險并且這些指標被廣泛用于臨床診斷。推薦作為評估心臟衰老相關(guān)的體液生物標志物（B級證據(jù)，Ⅱa級推薦）。

四、“心齡”預(yù)測模型的構(gòu)建

心臟衰老涉及心臟分子、結(jié)構(gòu)、功能等多方面的改變。為了精準評估心臟衰老，需要集合多層次、多維度的信息與數(shù)據(jù)。近年來，心臟的生物學(xué)年齡相關(guān)研究已有一定的進展。

1、心齡評估模型

生物學(xué)年齡已被證明優(yōu)于時序年齡衡量個體衰老的真實差異，但生物學(xué)年齡的量化方法在衰老研究領(lǐng)域至今未達成共識。上述心臟衰老標志物為精準評估心臟的生物學(xué)年齡（以下簡稱“心齡”，heart age）提供量化指標的選擇對象與范圍；反之，心齡可為心臟衰老標志物的研究提供標準化考核與評估體系。此外，心齡的評估與心臟衰老及相關(guān)疾病的機制與干預(yù)研究相輔相成，為早期識別病理性心臟衰老提供檢測方法，為及時預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病提供路徑，為精準評價心臟衰老相關(guān)疾病及治療效果提供依據(jù)。

傳統(tǒng)心齡評估常通過Framingham 風(fēng)險評分（Framingham risk score, FRS）進行預(yù)測，在一些臨床指南中，這是基于風(fēng)險的預(yù)防心血管疾病方法的關(guān)鍵組成部分。然而，一項覆蓋全球41個國家的研究進一步發(fā)現(xiàn)，成年人的預(yù)測心臟年齡總體大于實際年齡，最高相差40歲，這表明傳統(tǒng)心齡評估的精確度不夠高。機器學(xué)習(xí)的發(fā)展和人體生理信息數(shù)據(jù)庫的建立促進了基于機器學(xué)習(xí)算法“心齡評估模型”研究的興起。當(dāng)前，心齡評估模型的構(gòu)建多基于通過磁共振影像和心電圖數(shù)據(jù)獲得的信息。通過磁共振影像可提取心臟的代謝組特征、解剖特點等信息，而通過心電圖則可提取心臟的心率、心電特征等信息。盡管這類基于影像組學(xué)和心電圖數(shù)據(jù)構(gòu)建的“心齡評估模型”在基礎(chǔ)和臨床研究中都極具潛力與應(yīng)用價值，但當(dāng)前的模型尚缺乏基于多中心大樣本量的長期隨訪數(shù)據(jù)的驗證與優(yōu)化。

2、心臟衰老預(yù)測模型和心臟衰老相關(guān)疾病預(yù)測模型

多項研究表明，基于模型評估預(yù)測的心齡與時序年齡存在一定的差值，即“心齡差（heart age gap, HAG）”。心齡差可以反映個體心臟是否存在加速衰老或延遲衰老的情況，為預(yù)測個體心臟衰老的發(fā)展速率和預(yù)警心臟衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展提供重要參考依據(jù)。目前，運用于心臟衰老預(yù)測模型的機器學(xué)習(xí)算法主要包括深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep neural network, DNN）、廣義線性模型（generalized linear models, GLM）、梯度增強模型（gradient-boosted model, GBM）、分類與回歸樹（classification and regression tree, CART）、樹型樸素貝葉斯算法（tree-augmented naive Bayesian network, TAN）等?；谏鲜龇椒ǖ贸龅男凝g差已被用于多種心臟衰老相關(guān)疾病的預(yù)測，如高血壓、心力衰竭、中風(fēng)、急性心肌梗塞、冠狀動脈病、房顫。例如，研究發(fā)現(xiàn)基于心電圖數(shù)據(jù)預(yù)測心齡差大于7歲的患者中，既往合并心血管疾病的比例更高。值得注意的是，當(dāng)前的心齡預(yù)測尚缺乏特異性生物標志物及計算模型，難以作為心臟衰老相關(guān)疾病的獨立預(yù)測指標，還需考慮結(jié)合疾病特異性標志物進行應(yīng)用。此外，其對疾病預(yù)后的評估預(yù)測尚缺乏有效的長期隨訪數(shù)據(jù)的對比和驗證。

心臟衰老和功能退化過程涉及分子-細胞-器官-機體的多層次、多維度的改變。基于影像學(xué)、電生理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科的技術(shù)手段，結(jié)合人工智能的建模與分析方法，建立基于多模態(tài)生物標志物的心齡模型和心臟疾病預(yù)測模型，以高精度、高效率、低成本、低風(fēng)險的方式實現(xiàn)對心臟衰老及相關(guān)疾病提供科學(xué)評估與預(yù)警，是未來的研究方向。

五、未來工作規(guī)劃及展望

（一）重點推薦的心臟衰老生物標志

根據(jù)專家討論，從功能、結(jié)構(gòu)和體液三個維度推薦以下心臟衰老標志物（表2），未來將在不同年齡段隊列中進行重點驗證：

（1）功能標志物：舒張功能下降、收縮功能下降、竇房結(jié)起搏和電傳導(dǎo)功能障礙、心臟神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常；（2）結(jié)構(gòu)標志物：左心室向心性重塑、冠狀動脈鈣化、心外膜脂肪沉積；（3）體液標志物：非心肌特異性標志物（IL-1b、IL-6、hs-CRP、神經(jīng)酰胺和卵磷脂）、心肌特異性標志物（NT-proBNP、hs-TnT）。

表2  重點推薦的心臟衰老生物標志物

縮寫詞：Echo，超聲心動圖；CMR，心臟磁共振成像；ECG，心電圖；SPECT，單光子發(fā)射計算機斷層掃描；ELISA，酶聯(lián)免疫吸附試驗；PET，正電子發(fā)射斷層掃描；CT，計算機斷層掃描；CCTA，冠脈計算機斷層血管造影

（二）我國心臟衰老標志物研究的工作路線

（1）建立我國多中心衰老隊列：結(jié)合臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)和驗證心臟衰老生物標志物，構(gòu)建適合中國人群的心臟衰老標志的參考體系；預(yù)測心臟衰老的關(guān)鍵節(jié)點，明確心臟衰老及相關(guān)疾病的個性化干預(yù)時間窗。（2）基于人工智能和機器學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建心臟衰老評估模型及心臟衰老相關(guān)疾病預(yù)測模型。（3）推動產(chǎn)、學(xué)、研全鏈條多環(huán)節(jié)的協(xié)同發(fā)展，促進成果應(yīng)用轉(zhuǎn)化。通過多方的共同努力，最終提高我國老年心臟健康水平。

附：參加討論專家（姓氏拼音排列）

卜軍（上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院）、曹春梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院北京臨床研究所）、曹豐（中國人民解放軍總醫(yī)院）、車陽（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、陳厚早（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、陳思琪（中國科學(xué)院動物研究所）、黎健（北京醫(yī)院）、李子?。ū本┐髮W(xué)第三醫(yī)院）、劉光慧（中國科學(xué)院動物研究所）、陸瑤（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）、裴鋼（同濟大學(xué)）、曲靜（中國科學(xué)院動物研究所）、沈濤（北京醫(yī)院）、宋默識（中國科學(xué)院動物研究所）、孫愛軍（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、唐小強（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、唐熠達（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、陶凌（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）、王利（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、王淼（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、王延江（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院）、肖俊杰（上海大學(xué)心血管研究所）、徐明（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、張存泰（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）、張唯薇（中國人民解放軍總醫(yī)院）、張維綺（中國科學(xué)院北京基因組研究所）、張巖（北京大學(xué)心血管科學(xué)研究所）、趙迎新（北京安貞醫(yī)院）

全文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad035

引用：Aging Biomarker Consortium, Weiwei Zhang, Yang Che, Xiaoqiang Tang, Siqi Chen, Moshi Song, Li Wang,Ai-Jun Sun, Hou-Zao Chen, Ming Xu, Miao Wang, Jun Pu, Zijian Li, Junjie Xiao, Chun-Mei Cao, Yan Zhang, Yao Lu, Yingxin Zhao, Yan-Jiang Wang, Cuntai Zhang, Tao Shen, Weiqi Zhang, Ling Tao, Jing Qu, Yi-Da Tang, Guang-Hui Liu, Gang Pei, Jian Li, Feng Cao, A biomarker framework for cardiac aging: the Aging Biomarker Consortium consensus statement, Life Medicine, 2023; lnad035, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad035