· “我們證實精神壓力大的患者糞便中IAA水平較高，并與腸功能紊亂有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種由微生物介導的腦腸互動途徑，可以作為治療慢性壓力驅(qū)動的腸-腦合并癥（腸腦相互作用雙向失調(diào)，從而引起胃腸道或精神疾病）的靶點。”

人們常說胃腸道是情緒器官，由情緒因素導致的功能性胃腸道疾病患者占據(jù)消化科門診量的40%-50%。心理壓力究竟是如何影響腸胃功能的？

近日，一項研究表明，腸道中的一些乳桿菌在壓力條件下會加速產(chǎn)生3-吲哚乙酸酯（Indole-3-acetate，IAA），IAA作用于腸道干細胞（ISC）線粒體，并導致其功能障礙。

“我們證實精神壓力大的患者糞便中IAA水平較高，并與腸功能紊亂有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種由微生物介導的腦腸互動途徑，可以作為治療慢性壓力驅(qū)動的腸-腦合并癥（腸腦相互作用雙向失調(diào)，從而引起胃腸道或精神疾?。┑陌悬c?！?論文共同通訊作者、中國藥科大學藥學院副教授鄭嘯在論文中寫道。

精神壓力如何傷害腸道

神經(jīng)胃腸病學關(guān)于腦腸軸的研究進展顯示，大腦與腸道之間存在一個精密而復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。腸道通過傳遞局部的代謝、免疫和微生物信號來通知大腦并引發(fā)行為變化，反之，中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌輸出也會調(diào)節(jié)腸道蠕動、黏膜免疫以及腸道微生態(tài)。

有研究表明，心理應激會觸發(fā)單核細胞介導的腸道炎癥，加重炎癥性腸病（IBD）。然而，尚不清楚遠端腦應激源如何在腸道界面被感知，以及哪些信號分子控制腸道上皮紊亂。

為了找到答案，研究人員將老鼠暴露在慢性壓力下兩周，觀察其影響。與沒有受到壓力的小鼠相比，這些動物體內(nèi)保護腸道免受病原體侵害的細胞水平降低了，這是因為通常轉(zhuǎn)化為胃腸道保護細胞的ISC代謝出現(xiàn)了故障。

通過宏基因組學、代謝組學等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌衍生的IAA是一種應激反應性中繼信號，可觸發(fā)ISC分泌分化的內(nèi)在缺陷。IAA會抑制谷氨酰胺分解進入三羧酸循環(huán)（關(guān)鍵代謝途徑），減少ISC分泌分化所需的能量，從而導致腸道類器官無法正常更新。

進一步研究表明，這一機制也作用于人類。研究人員在重度抑郁癥患者的糞便中檢測到了明顯富集的IAA，而在重度抑郁癥合并便秘的患者中，糞便中的IAA顯示高度富集。這表明微生物產(chǎn)生的IAA增加可能是抑郁癥腸道合并癥的基礎(chǔ)。

研究人員表示，這項研究仍存在一些局限性。首先，IAA觸發(fā)ISC缺陷的確切機制仍有待充分研究；其次，研究尚不清楚負責應激感知和傳遞的中樞神經(jīng)模式。此外，考慮到臨床參與者的數(shù)量較少，以及人類腸道微生物組的高度特異性，需要一項多中心研究來探索胃腸道癥狀與IAA之間的聯(lián)系。

愛爾蘭科克大學（University College Cork）的神經(jīng)胃腸病學家Gerard Clarke表示，關(guān)于IAA的研究——“無疑是揭開了這個謎題的一塊新碎片，但這個謎題到底有多少塊碎片仍是一個懸而未決的問題?！?/p>

打開一條新思路

關(guān)于腸道菌群和精神健康關(guān)聯(lián)的研究不在少數(shù)。

2023年5月，美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）微生物學家Christoph Thaiss和他的團隊就追蹤到另一條壓力與腸道之間聯(lián)系的通道。

Thaiss團隊發(fā)現(xiàn)，慢性釋放糖皮質(zhì)激素會引起腸道炎癥。糖皮質(zhì)激素是一種腎上腺皮質(zhì)激素，在壓力增加之后，大腦會向腎上腺發(fā)送信號，促使釋放這種激素到身體的其他部位。這種激素在快速暴發(fā)時具有抗炎作用，有時用于治療炎癥性腸病，但當壓力變成慢性時，糖皮質(zhì)激素會發(fā)揮促炎作用，引發(fā)腸道炎癥。

同時，糖皮質(zhì)激素還會阻止未成熟的腸道神經(jīng)元完全發(fā)育。因此，這些神經(jīng)元只產(chǎn)生低水平的信號分子，導致腸道肌肉收縮。這意味著食物在消化系統(tǒng)中移動緩慢，進一步引發(fā)腸道不適。

2023年3月，《Protein & Cell》（蛋白質(zhì)與細胞）發(fā)文探討了腸道微生物群與小膠質(zhì)細胞的相互作用在IBS（腸易激綜合征，累及胃腸道的一種常見疾病，癥狀包括痙攣等）中的地位和機制。

研究認為，針對腸道菌群調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞，可以實現(xiàn)腸腦協(xié)同治療，是很有前景、值得進一步探索的領(lǐng)域。但目前大多數(shù)研究都使用動物實驗，對人體小膠質(zhì)細胞變化的研究較少。

已經(jīng)有不少研究表示，腸道菌群紊亂與抑郁癥、焦慮癥、孤獨癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，但仍有很多機制沒有得到解答。比如，復雜的神經(jīng)通路是研究的難點之一。此外，健康的腸道菌群的定義也有待商榷，個體間腸道菌群組成的差異可能很大，腸道菌群-腸-腦軸可能是未來推進個體化診療的有利靶點。