人類與獼猴之間有93處關(guān)鍵結(jié)構(gòu)差異，其中21處是首次發(fā)現(xiàn)，這些差異的發(fā)現(xiàn)，或可更好地揭示人類的獨特之處，助力人類演化醫(yī)學研究等發(fā)展。

獼猴屬中的食蟹猴（Macaca fascicularis）和恒河猴（Macaca mulatta）是與人類遺傳距離最近的非人靈長類實驗動物，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學和人類演化研究。然而，獼猴屬的遺傳信息仍存在不完整的問題，這限制了科學家們對其演化機制和生物醫(yī)學價值的深入研究。

北京時間2025年2月27日，上海交通大學毛亞飛課題組與中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/神經(jīng)科學研究所孫強課題組合作，在國際學術(shù)期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了題為《Integrated analysis of the complete sequence of a macaque genome》的文章。該研究首次完成了非人靈長類動物端粒到端粒完整基因組的組裝，系統(tǒng)解析了獼猴屬與人類基因組之間的大尺度差異，并闡明了結(jié)構(gòu)變異如何通過重塑基因組三維結(jié)構(gòu)調(diào)控腦細胞類型特異性的表達。

此外，研究還揭示了獼猴屬種間分化的遺傳特征，并通過生物化學實驗等手段，解析了遺傳變異如何導致蛋白質(zhì)表達的變化。該研究不僅為人類演化醫(yī)學研究提供了新的見解，也為非人靈長類動物在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了重要的遺傳基礎(chǔ)。

首個非人靈長類完整參考基因組：補齊獼猴屬遺傳密碼的“最后一塊拼圖”

如果把基因組比作一幅巨型拼圖，那么傳統(tǒng)測序技術(shù)就像用零碎的小圖塊（短片段）拼湊整幅畫面——當遇到大面積的重復圖案（如著絲粒、片段重復、回文序列等復雜結(jié)構(gòu)）時，這些“拼圖塊”就難以準確定位，導致基因組圖譜出現(xiàn)大量空白。這些空白區(qū)域并非“無用角落”，而是可能掌控染色體穩(wěn)定、基因調(diào)控等關(guān)鍵功能的“控制區(qū)”。

為了攻克這個難題，研究團隊找到了一位“完美模特”——食蟹猴的孤雌生殖干細胞。其基因組的兩套遺傳信息高度一致，就像復印了兩份完全相同的書稿，極大簡化了拼圖難度。團隊利用自主開發(fā)的基于特有標記的分型迭代替換局部組裝工具，成功解決了現(xiàn)有組裝軟件未能或錯誤組裝的上百個復雜結(jié)構(gòu)區(qū)域，最終構(gòu)建食蟹猴T2T基因組。該基因組達到了百萬級的精準度，成為首個非人靈長類完整參考基因組，為人們深入理解復雜基因組區(qū)域提供了重要材料。

人類與獼猴的基因“折疊藝術(shù)”：為何人類更獨特？

基因組的空間折疊如同精心設(shè)計的折紙藝術(shù)。染色體的倒位、易位等大尺度結(jié)構(gòu)變異會重塑三維折疊模式，進而影響基因的“開關(guān)”狀態(tài)。盡管這些變異被認為是物種演化的驅(qū)動力，但人類與獼猴等近親靈長類間的復雜結(jié)構(gòu)變異圖譜及其功能影響，長期以來缺乏系統(tǒng)性證據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，人類與獼猴之間有93處關(guān)鍵結(jié)構(gòu)差異，其中21處是首次發(fā)現(xiàn)。例如，控制大腦谷氨酸代謝的FOLH1基因，人類比獼猴多了一個“備份”。但有趣的是，原始拷貝基因在人類大腦中幾乎“靜音”——因為進化過程中丟失了啟動它的“開關(guān)按鈕”，而另一個新產(chǎn)生的備份基因卻因為基因組“折紙”結(jié)構(gòu)的變化導致了不同的細胞表達類型改變。這種差異可能影響了人類神經(jīng)系統(tǒng)的獨特功能，甚至與智力障礙等疾病相關(guān)。這一研究為結(jié)構(gòu)變異在演化過程中如何影響細胞類型特異性表達模式提供了新的見解，特別是在闡明譜系特異性表型的形成及人類疾病的發(fā)生機制解析上具有重要的科學意義。

人類和獼猴屬的固定大尺度結(jié)構(gòu)變異。本文圖片均為 上海交通大學 供圖

食蟹猴VS恒河猴：基因“剪輯師”如何造就不同物種？

食蟹猴和恒河猴這對“表兄弟”雖然同屬獼猴家族，但在外貌、行為習慣甚至疾病抵抗力上都存在明顯區(qū)別?？茖W家長期困惑于這些差異的遺傳根源，而這一謎題也直接影響著它們在醫(yī)學實驗中的應(yīng)用價值。近年來，基因表達的“剪輯師”——RNA剪接機制成為了破解謎題的關(guān)鍵線索。

研究團隊精確解析了獼猴屬的轉(zhuǎn)錄本剪接差異，共鑒定出110個種間差異的外顯子跳過事件。最引人注目的是PNPO基因的5號外顯子：食蟹猴的所有組織中都存在這段基因的“選擇性跳過”現(xiàn)象，而恒河猴中則未見此現(xiàn)象。進一步研究發(fā)現(xiàn)，食蟹猴的5號外顯子區(qū)域內(nèi)存在一個特殊的C→A堿基變異，這種變異可能形成了新的典型剪接受體位點，就像在電影膠片上貼了一個“此處可剪”的標記。

為了驗證這種基因剪輯對生理功能的影響，研究人員利用生物化學和分子生物學手段提示5號外顯子缺失可能影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性或翻譯效率。這種微小的代謝差異可能在進化過程中逐漸累積，最終形成了兩個物種的生理分化。該發(fā)現(xiàn)為選擇更精準的動物實驗?zāi)Ｐ吞峁┝朔肿訉用娴闹笇?，特別是在涉及維生素代謝或神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)中具有重要意義。

獼猴屬的RNA剪接。

該研究通過研發(fā)新型計算工具實現(xiàn)非人靈長類 T2T 完整基因組組裝，系統(tǒng)闡明了獼猴屬與人類在基因組結(jié)構(gòu)層面的演化差異，不僅揭示了結(jié)構(gòu)變異通過三維基因組重構(gòu)調(diào)控和調(diào)控元件改變等影響基因表達的細胞類型特異性，還深入解析了獼猴屬種間分化的遺傳學基礎(chǔ)，為獼猴生物醫(yī)學模型奠定了堅實的遺傳基礎(chǔ)。同時，進一步深化了靈長類演化醫(yī)學、生物醫(yī)學模型和譜系特異性適應(yīng)領(lǐng)域的研究。