作者：廖炯博 復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦科腫瘤科

一、從三個真實案例說起

在婦科診室門口，三位不同年齡的女性正等待就診：

案例1：33歲白領的疏忽之痛

體重超標的程序員小麗，長期受月經(jīng)紊亂困擾，合并糖尿病卻未被重視。醫(yī)生多次建議診刮均被拒絕，直到突發(fā)“血崩式”大出血才接受急診刮宮。病理結(jié)果顯示：子宮內(nèi)膜樣癌。追溯病史發(fā)現(xiàn)她患有多囊卵巢綜合征（PCOS），長期無排卵導致雌激素持續(xù)刺激內(nèi)膜。

案例2：71歲老人的意外發(fā)現(xiàn)

體型勻稱的王阿婆絕經(jīng)20年后出現(xiàn)少量陰道出血，經(jīng)檢查確診為子宮內(nèi)膜漿液性癌。這類腫瘤與基因突變相關，惡性程度高，需要手術聯(lián)合化療。她的案例提醒我們：絕經(jīng)后出血絕非正?，F(xiàn)象。

案例3：40歲女性的遺傳警報

小美因家族多人患直腸癌進行基因檢測，意外發(fā)現(xiàn)攜帶林奇綜合征突變。系統(tǒng)篩查竟查出早期子宮內(nèi)膜癌，這正是遺傳性腫瘤綜合征的典型表現(xiàn)。

這三個案例折射出子宮內(nèi)膜癌的三大致病途徑：內(nèi)分泌紊亂、基因突變和遺傳易感性。根據(jù)國家癌癥中心2019年公布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》，子宮內(nèi)膜癌在中國女性生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率位居第二，且逐年上升，僅次于宮頸癌，并在一些發(fā)達城市超過了宮頸癌的發(fā)病率。筆者認為，隨著我國HPV疫苗的廣泛接種和人民生活水平的提高，未來子宮內(nèi)膜癌將取代宮頸癌成為最常見的婦科惡性腫瘤。

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病相關因素主要有以下幾個方面：

1.性激素因素：內(nèi)源性和外源性雌激素，如功能性卵巢腫瘤、無孕激素拮抗的雌激素暴露以及他莫昔芬的使用，與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病關系越來越明確。在缺乏孕激素拮抗的雌激素長期作用下，子宮內(nèi)膜發(fā)生異常增生，繼而癌變。

2.代謝因素：臨床發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者常伴有肥胖、糖尿病、高血壓，統(tǒng)稱子宮內(nèi)膜癌“三聯(lián) 征”，是代謝相關性腫瘤，預后較好。

3.遺傳因素：少數(shù)子宮內(nèi)膜癌為遺傳性，約占5%，其中關系最密切的是林奇綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，是一種由DNA錯配修復基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。林奇綜合征相關子宮內(nèi)膜癌平均發(fā)病年齡相對年輕。

4.其他因素：不孕不育、月經(jīng)因素(初潮早、絕經(jīng)晚)與子宮內(nèi)膜癌相關。

二、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病密碼

（一）激素失衡：I型癌的罪魁禍首

不難猜測，月經(jīng)不好又有肥胖、糖尿病的小麗，患內(nèi)膜癌和性激素紊亂有關。要理解他的機制，我先要了解月經(jīng)是怎么來的。卵泡在發(fā)育的同時分泌雌激素，后者讓子宮內(nèi)膜發(fā)生增殖期變化，為迎接排卵后胚胎著床做準備。排卵后原先的卵泡成為了黃體，黃體主要分泌孕激素，也分泌雌二醇，孕激素使子宮內(nèi)膜發(fā)生分泌期變化。如果排出的卵子沒有受精，黃體開始萎縮，雌、孕 激素分泌減少，子宮內(nèi)膜失去性激素支持，發(fā)生剝脫而月經(jīng)來潮。下一個月經(jīng)周期重新開始，如此周而復始。

如果在絕經(jīng)前女性沒有排卵，就會缺少孕激素分泌，而卵泡仍有持續(xù)發(fā)育，就會有雌激素的持續(xù)分泌。長期雌激素的分泌，讓內(nèi)膜過度增生；又缺乏孕激素的作用，無法發(fā)生完整的內(nèi)膜剝奪。長期的無孕激素拮抗的雌激素作用，讓子宮內(nèi)膜發(fā)生增生過長，隨著作用時間的延長，會逐漸出現(xiàn)癌前病變以及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。青春期和絕經(jīng)過渡期常常會出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、周期延長等表現(xiàn)，原因就是沒有規(guī)律地排卵，因而發(fā)生內(nèi)膜病變的風險增加；即使在育齡期，女性有時因應激、肥胖或排卵障礙相關疾病等因素影響，也可發(fā)生無排卵。

醫(yī)生詳細詢問了小麗的病史，原來小麗一直患有多囊卵巢綜合征（PCOS，簡稱“多囊”）。這下算是找到原因了，多囊是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，以排卵障礙、高雄激素表現(xiàn)和卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、肥胖、多毛、痤瘡、黑棘皮癥和不孕等問題，以上這些表現(xiàn)和小麗基本都能對上。小麗因為未及醫(yī)治，致使內(nèi)膜過度增生到了癌變，現(xiàn)在后悔莫及。醫(yī)生寬慰小麗，她得的內(nèi)膜癌是比較好的一種類型（與激素相關的內(nèi)膜樣癌，稱之為I型內(nèi)膜癌），目前處在基本早期，治愈的機會很大。

（二）基因突變：II型癌的致命隱患

與小麗不同，王阿婆一直身體很好，雖然71歲高齡，但血壓、血糖一直正常，也沒有肥胖。王阿婆僅僅是因為近半年偶爾有少量的陰道出血來看診，沒想到醫(yī)生告訴她的子女，王阿婆得的是非激素依賴性的內(nèi)膜癌（又稱II型內(nèi)膜癌），惡性程度比較高，術后還可能需要化療。這是什么原因呢？這是這一類的病變與p53基因突變有關，通常表現(xiàn)為更差的分化程度和較高的侵襲性。除了基因突變，II型內(nèi)膜癌也和肥胖、產(chǎn)次、吸煙、口服避孕藥、初潮時間、以及糖尿病有關。建議絕經(jīng)后女性應該常規(guī)檢測內(nèi)膜情況，如有絕經(jīng)后出血應該及時就醫(yī)。

與激素無關的II型癌雖僅占20-30%，卻具有"三高"特征：

- 惡性程度高（漿液性癌、透明細胞癌等）

- 轉(zhuǎn)移風險高

- 復發(fā)概率高

其發(fā)生與TP53等基因突變密切相關，常見于體型正常的老年女性。這類患者即使無典型癥狀，也需要更積極地治療。

（三）遺傳魔咒：林奇綜合征

小美的父親、叔叔都患的是直腸腫瘤，基因檢測提示他們都有攜帶一樣的基因突變，稱之為林奇綜合征。小美的基因檢測也提示有相同的基因突變，及時排查發(fā)現(xiàn)了小美的早期內(nèi)膜癌。林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳的腫瘤綜合征，其大大增加了結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、泌尿腫瘤、膽道癌、腦癌（通常是膠質(zhì)母細胞瘤）等疾病的患病風險，其中結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌更為常見。

約2-6%內(nèi)膜癌患者存在這種遺傳缺陷，表現(xiàn)為：

- 家族多人患結(jié)直腸癌/子宮內(nèi)膜癌

- 發(fā)病年齡較年輕（平均45歲）

- 同時患多種癌癥的風險增加

攜帶者需從30歲起每年進行子宮內(nèi)膜篩查，完成生育后可行預防性子宮和雙側(cè)附件切除術。

總之，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病主要危險因素包括持續(xù)的雌激素刺激（PCOS等無排卵性生殖內(nèi)分泌疾病、單一外源性雌激素補充、類雌激素藥物使用等）、代謝綜合征（肥胖、高血壓及糖尿?。?、不孕不育、初潮早和絕經(jīng)晚、激素分泌性卵巢腫瘤和遺傳性腫瘤綜合征。子宮內(nèi)膜癌最常見的臨床表現(xiàn)即為陰道出血，包括育齡期女性的異常子宮出血和絕經(jīng)后出血。有高危因素的病患更應引起重視。根據(jù)B超等影像學的檢查，必要時做子宮內(nèi)膜病理診斷。子宮內(nèi)膜癌雖是威脅女性健康的隱形殺手，但通過體重管理、月經(jīng)監(jiān)測、基因篩查“三重防護”，可降低發(fā)病率，增加早診率，提高生存率。記住：異常出血不是小事，及時就診就是最好的抗癌策略。從今天起，關注月經(jīng)變化，管理腰圍尺寸，讓生命之花遠離癌變陰霾。