2025年10月2日，深圳市婦幼保健院麻醉科孫晶與深圳市福田婦幼保健院中醫(yī)科張燁團隊在Brain and Behavior發(fā)表：Enhanced Fear Memory in Adult Male C57BL/6 Mice Following Low-Dose Isoflurane Exposure During Juvenile Development，揭示了幼年期低劑量異氟烷暴露增強成年雄性C57BL/6小鼠的恐懼記憶。

為闡明新生期暴露于低劑量麻醉劑異氟烷（ISO）增強成年期恐懼記憶的神經(jīng)機制，本研究評估了丘腦背內(nèi)側(cè)核（MDL）、齒狀回（DG）、前扣帶皮層（ACC）和內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層（MEC）的神經(jīng)振蕩及激活模式。新生期第7天暴露于0.75%異氟烷的雄性C57BL/6小鼠在成年期表現(xiàn)出恐懼記憶增強，僵直反應(yīng)顯著增加，非僵直行為減少。6月齡時檢測發(fā)現(xiàn)，異氟烷組MDL c-Fos陽性神經(jīng)元密度升高，慢γ波振蕩功率改變。結(jié)果表明，低劑量異氟烷可持久增強成年恐懼記憶，可能通過激活MDL并調(diào)控神經(jīng)振蕩優(yōu)化記憶鞏固，與高劑量麻醉藥的神經(jīng)毒性作用相反。

圖一 新生期暴露于0.75%異氟烷可增強野生型小鼠成年后的恐懼記憶

為探究出生后第7天暴露于0.75%異氟烷對6至8月齡成年小鼠認(rèn)知功能的影響，作者采用恐懼條件化范式評估其恐懼記憶。

結(jié)果：

結(jié)果顯示，與對照組相比，異氟烷處理組小鼠的累積僵直時間顯著延長。然而，兩組在首次僵直潛伏期和僵直發(fā)生頻率上均無顯著差異。上述結(jié)果表明，新生期低劑量異氟烷暴露可選擇性增強成年小鼠的情境恐懼記憶，主要表現(xiàn)為恐懼反應(yīng)持續(xù)時間延長，而恐懼反應(yīng)的啟動和發(fā)作次數(shù)未受影響。

圖二  新生期0.75%異氟烷暴露可增加恐懼記憶相關(guān)腦環(huán)路中c-Fos的表達(dá)

為探究異氟烷對成年小鼠空間認(rèn)知與恐懼記憶環(huán)路的影響，在記憶提取測試后90分鐘，作者對MDL、DG、ACC和MEC進(jìn)行了c-Fos熒光免疫染色分析。

結(jié)果：

結(jié)果顯示，兩組小鼠在DG、ACC和MEC中的c-Fos陽性神經(jīng)元數(shù)量無顯著差異。然而，異氟烷處理組在MDL中的c-Fos陽性細(xì)胞密度顯著高于對照組。該結(jié)果表明，新生期低劑量異氟烷暴露可特異性增強成年期恐懼記憶回憶過程中MDL的神經(jīng)元激活，提示該腦區(qū)可能在介導(dǎo)異氟烷對遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖三 新生期異氟烷暴露改變內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層振蕩功率

電生理記錄結(jié)果顯示， MEC的平均功率譜在異氟烷處理組與對照組之間存在顯著差異。

具體而言，與生理鹽水+空氣組相比，生理鹽水+異氟烷組在多個頻段的神經(jīng)振蕩功率均出現(xiàn)明顯增強。其中，δ頻段（1–4 Hz）的平均功率顯著升高，提示慢波活動增強，可能反映睡眠-覺醒調(diào)節(jié)或記憶鞏固過程的改變；θ頻段（4–12 Hz）功率顯著增加，而θ節(jié)律是海馬-內(nèi)嗅皮層網(wǎng)絡(luò)中與空間導(dǎo)航、情境記憶編碼和信息整合密切相關(guān)的關(guān)鍵振蕩模式，其增強可能支持更高效的情境記憶處理。此外，β頻段（15–30 Hz）以及低γ（30–60 Hz）和中γ（60–100 Hz）頻段的功率也均顯著上升，這些高頻振蕩通常與局部神經(jīng)元集群的同步放電、感覺運動整合及跨腦區(qū)信息傳遞有關(guān)。上述神經(jīng)振蕩譜的廣泛改變表明，新生期低劑量異氟烷暴露可能對成年期大腦功能網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)協(xié)調(diào)性產(chǎn)生持久影響。特別是在恐懼記憶回路中，MEC作為海馬系統(tǒng)的重要輸入樞紐，其振蕩活動的增強可能促進(jìn)了感覺信息與情境背景的整合，從而優(yōu)化了恐懼記憶的編碼與提取過程。這一發(fā)現(xiàn)為理解早期麻醉藥物暴露如何通過重塑腦網(wǎng)絡(luò)的電生理特性來影響遠(yuǎn)期認(rèn)知功能提供了重要證據(jù)，提示即使在低劑量條件下，新生兒期的短暫藥物干預(yù)也可能對大腦的功能連接和信息處理模式產(chǎn)生深遠(yuǎn)的神經(jīng)發(fā)育效應(yīng)。

圖四 新生期異氟烷暴露顯著改變ACC的平均功率譜

與生理鹽水+空氣組相比，生理鹽水+異氟烷組小鼠的ACC在低γ（30–60 Hz）、中γ（60–100 Hz）和高γ（100–150 Hz）頻段的平均功率均顯著升高。γ頻段的神經(jīng)振蕩，尤其是中高γ波，通常與局部神經(jīng)元集群的同步化放電、突觸可塑性增強以及跨腦區(qū)信息整合密切相關(guān)，在注意力調(diào)控、情緒加工和記憶鞏固等高級認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ACC作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與恐懼記憶的編碼、情緒調(diào)節(jié)及行為反應(yīng)的選擇。其γ波活動的廣泛增強提示，新生期低劑量異氟烷暴露可能持久性地提高了該腦區(qū)的神經(jīng)興奮性或網(wǎng)絡(luò)同步性，從而優(yōu)化了恐懼相關(guān)信息的處理效率。進(jìn)一步表明早期麻醉藥物暴露可通過重塑前額葉-邊緣系統(tǒng)的功能連接，對遠(yuǎn)期認(rèn)知與情緒行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

隨著醫(yī)學(xué)界對異氟烷在兒科患者中應(yīng)用安全性的關(guān)注日益增加，亟需進(jìn)一步研究以填補當(dāng)前的認(rèn)知空白，深入闡明其應(yīng)用所伴隨的風(fēng)險與潛在益處。尤其需要明確不同劑量、暴露時機和持續(xù)時間對神經(jīng)發(fā)育的長期影響。未來的研究應(yīng)致力于揭示其神經(jīng)生物學(xué)機制，評估其對認(rèn)知、情緒和行為功能的遠(yuǎn)期效應(yīng)。

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