·不同的技術(shù)路線，可能將在不同的適應(yīng)證、不同的疾病階段扮演各自不可或缺的角色。

作為近年來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域最耀眼的明星之一，CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法以其“一針治愈”的潛力，為無(wú)數(shù)血液腫瘤患者帶來(lái)了生命的曙光。然而，高昂的成本、復(fù)雜的制備流程與漫長(zhǎng)的等待周期，始終是橫亙?cè)谶@一“活的藥物”與更廣泛患者之間的巨大鴻溝。

2025年10月30日，在2025上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)“細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品分會(huì)”上，數(shù)位科學(xué)家、企業(yè)家與投資人圍繞CAR-T技術(shù)的未來(lái)展開(kāi)了深入探討。如何突破現(xiàn)有瓶頸，讓革命性療法惠及更多患者？一場(chǎng)從“體外”到“體內(nèi)”的技術(shù)路線之爭(zhēng)，正勾勒出細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的未來(lái)圖景。

活的藥物

CAR-T療法的核心原理，是將患者自身的免疫T細(xì)胞提取到體外，通過(guò)基因工程技術(shù)為其裝上能夠精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（即CAR），在實(shí)驗(yàn)室中大量擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)“獵殺”。

這種高度個(gè)體化的“體外制備”模式就是Ex vivo CAR-T，其中“Ex vivo”是拉丁文“在體外”的意思。這種療法已在全球催生了多款成功的上市藥物，在難治性血液瘤中展現(xiàn)了驚人的療效?！癈AR-T最大魅力就是（往往只需要）打一針?！笨茲?jì)藥業(yè)創(chuàng)始人李宗海指出，這種一次性治療為患者帶來(lái)的生活質(zhì)量改善是革命性的。

然而，這種療法的普及還面臨著很多挑戰(zhàn)，首先是成本與可及性的問(wèn)題。作為治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)百萬(wàn)元的昂貴療法，“中國(guó)患者的支付能力還面臨非常大的挑戰(zhàn)?！崩钭诤Ｌ寡?。

除了高昂的定價(jià)之外，作為一種“活的”藥物，其制備周期也非常漫長(zhǎng)?！皬娜〉皆牧系街谱魍昊剌?shù)襟w內(nèi)，有報(bào)道指出病人在等待時(shí)間的平均死亡率是15%?！崩钭诤Ｕf(shuō)。

為了破解困局，行業(yè)一方面在現(xiàn)有框架下尋求突破。復(fù)興凱瑞的魏明春總監(jiān)分享了開(kāi)發(fā)“全密閉式自動(dòng)化細(xì)胞治療工藝平臺(tái)”的探索，通過(guò)自動(dòng)化和密閉化生產(chǎn)，旨在降低生產(chǎn)成本。

體內(nèi)工廠

In vivo CAR-T的核心思想來(lái)自一個(gè)大膽的假設(shè)：與其在體外費(fèi)九牛二虎之力制備細(xì)胞，為何不讓患者的身體自己完成這項(xiàng)工作？其核心思想是跳過(guò)復(fù)雜的體外操作，直接將基因編輯工具遞送至患者體內(nèi)，把人體變成一個(gè)天然的“生物工廠”，在體內(nèi)直接將T細(xì)胞直接改造為CAR-T細(xì)胞。

“億萬(wàn)年的進(jìn)化，讓人體本身成了生產(chǎn)活細(xì)胞最佳的環(huán)境?！泵兰{智信生物聯(lián)合創(chuàng)始人蘇彥景說(shuō)。這種方案的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)：患者無(wú)需等待數(shù)周的制備時(shí)間，成本也大幅下降。

如何將攜帶基因編輯元件遞送到體內(nèi)？主要有兩條技術(shù)路線，一是以慢病毒（Lentivirus）為代表的病毒載體技術(shù)，二是以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）為代表的非病毒遞送技術(shù)。兩種路線各有擁躉。

慢病毒是一種經(jīng)過(guò)改造的病毒衍生物，能夠?qū)⑦z傳信息整合入T細(xì)胞的DNA中，使其能夠自己將“導(dǎo)航系統(tǒng)”CAR表達(dá)出來(lái)。優(yōu)卡迪公司副總經(jīng)理徐南說(shuō)，從HIV衍生的慢病毒（最常用的病毒載體）在安全性上已有充分驗(yàn)證，“用慢病毒做基因治療從來(lái)沒(méi)出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重問(wèn)題?！庇凶C據(jù)顯示，病毒載體方案對(duì)于血液瘤的緩解效果也相對(duì)優(yōu)秀。

而脂質(zhì)納米顆粒路線的優(yōu)勢(shì)在于它已經(jīng)有了大規(guī)模臨床應(yīng)用的驗(yàn)證，新冠mRNA疫苗正是采用了這種遞送方式。這些顆粒能夠?qū)RNA（相比DNA更容易被清除）運(yùn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)臨時(shí)表達(dá)CAR蛋白。

mRNA表達(dá)是臨時(shí)的，能夠起到對(duì)疾病的治療效果，又不會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)作出更長(zhǎng)久的改變?！癓NP在72小時(shí)內(nèi)肯定全部清除，不過(guò)對(duì)自免疾病來(lái)說(shuō)，這反而可能是優(yōu)點(diǎn)?！痹瓎⑸锫?lián)合創(chuàng)始人何曉文說(shuō)。

值得注意的是，LNP遞送方案最近也遭遇了安全性風(fēng)波，一家知名公司的LNP-mRNA基因編輯產(chǎn)品出現(xiàn)了肝毒性問(wèn)題。有專家認(rèn)為這可能與編輯技術(shù)本身而非LNP相關(guān)，但說(shuō)明體內(nèi)生成的路線還需要更多的驗(yàn)證。

迭代還是共存？

體內(nèi)生成似乎很好地解決了體外改造路線昂貴且費(fèi)時(shí)的問(wèn)題，那么In vivo CAR-T會(huì)完全取代Ex vivo CAR-T嗎？與會(huì)者們有著不同的看法。

一些專家指出，In vivo CAR-T雖然前景誘人，但其在體內(nèi)的擴(kuò)增效率、持久性、脫靶風(fēng)險(xiǎn)以及在實(shí)體瘤中的應(yīng)用，仍有大量未知數(shù)需要通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床數(shù)據(jù)來(lái)回答。而Ex vivo技術(shù)，尤其是在通用型CAR-T（使用健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞而非患者的細(xì)胞進(jìn)行體外制備）和針對(duì)實(shí)體瘤的TIL療法（回輸經(jīng)過(guò)擴(kuò)增的患者抗腫瘤淋巴細(xì)胞）等方向上，也在不斷取得進(jìn)展。

“我覺(jué)得兩種療法模式可能會(huì)并存一段時(shí)間?！焙螘晕谋硎尽Ｓ袑＜姨岢鰞煞N路線甚至可以組合應(yīng)用，有可能在某類疾病中先使用快速見(jiàn)效的體外制備CAR-T產(chǎn)品來(lái)抑制病程發(fā)展，再使用體內(nèi)生成的CAR-T產(chǎn)品來(lái)保持療效。

何曉文說(shuō)，細(xì)胞治療的發(fā)展如同“吃饅頭”，不能因?yàn)槌粤说谌齻€(gè)饅頭，就否定前兩個(gè)饅頭的價(jià)值。不同的技術(shù)路線，可能將在不同的適應(yīng)證、不同的疾病階段扮演各自不可或缺的角色。最終還是要以療效為準(zhǔn)。