·通過(guò)恢復(fù)像NAD+穩(wěn)態(tài)這樣的核心生理過(guò)程來(lái)增強(qiáng)大腦的內(nèi)在韌性，有望成為一種全新的、具有變革潛力的治療策略。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD，俗稱“老年癡呆”）一直被醫(yī)學(xué)界視為一種不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，患者的記憶與認(rèn)知能力會(huì)或快或慢地持續(xù)下降。目前針對(duì)阿爾茨海默病的療法主要以延緩病程為目標(biāo)，但常常效果有限。近日一項(xiàng)研究指出了一種新思路：阿爾茨海默病或許是可以逆轉(zhuǎn)并根治的。

該研究于1月20日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》（Cell Reports Medicine）上，作者是來(lái)自美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）的一支研究團(tuán)隊(duì)。研究顯示，通過(guò)藥物恢復(fù)大腦中一種關(guān)鍵分子的平衡，不僅可以阻止疾病進(jìn)展，甚至能夠逆轉(zhuǎn)小鼠模型中已經(jīng)出現(xiàn)的晚期病理癥狀和認(rèn)知衰退。

在大腦內(nèi)部，阿爾茨海默病常見的病理特征包括β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、Tau蛋白異常磷酸化形成纏結(jié)、炎癥反應(yīng)、血腦屏障受損等一系列連鎖變化。它之所以難治，是因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)即便針對(duì)這些變化清除了某一種病理標(biāo)志物，患者的功能改善也常常有限，這說(shuō)明疾病背后可能不止一條致病通路在起作用。

該研究將焦點(diǎn)放在了大腦細(xì)胞自身的修復(fù)能力上，重點(diǎn)觀察了一種名為“煙酰胺腺嘌呤二核苷酸”（NAD+）的分子，它是細(xì)胞內(nèi)一種非常重要的輔酶。神經(jīng)細(xì)胞要維持放電、突觸傳遞、清除垃圾蛋白、修補(bǔ)DNA損傷，都離不開持續(xù)的能量供給與分子修復(fù)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)，而NAD?類似于這些過(guò)程的“中間人”，它一方面參與能量代謝，另一方面也被多種修復(fù)相關(guān)酶消耗。

理論上說(shuō)，當(dāng)NAD?供應(yīng)不足或調(diào)控失衡時(shí)，細(xì)胞更難抵御氧化應(yīng)激、DNA損傷、炎癥以及線粒體功能下降等問題，最終可能讓大腦更容易在阿爾茨海默病產(chǎn)生的Aβ與Tau蛋白斑塊等癥狀壓力下失去自我修復(fù)的“韌性”。

研究人員首先追蹤了NAD?隨阿爾茨海默病病程變化的趨勢(shì)。他們發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病小鼠模型中，其NAD+的穩(wěn)態(tài)（即動(dòng)態(tài)平衡）都遭到了嚴(yán)重破壞，且破壞程度與疾病的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在兩種不同類型的晚期阿爾茨海默病小鼠模型上測(cè)試了一種名為P7C3-A20的化合物，該藥物能夠有效恢復(fù)大腦的NAD+穩(wěn)態(tài)。一種是由淀粉樣蛋白（Aβ）驅(qū)動(dòng)的5xFAD小鼠，另一種是由Tau蛋白病變驅(qū)動(dòng)的PS19小鼠，這兩種模型分別模擬了阿爾茨海默病的兩種核心病理特征。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員等到小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的病理特征和嚴(yán)重的認(rèn)知障礙（相當(dāng)于人類的晚期階段）后，才開始進(jìn)行為期數(shù)月的P7C3-A20藥物治療。

結(jié)果顯示，接受治療的晚期阿爾茨海默病小鼠表現(xiàn)出了全面的恢復(fù)。它們的認(rèn)知功能，如學(xué)習(xí)和記憶能力，得到了完全的恢復(fù)。同時(shí)，大腦內(nèi)的多種病理?yè)p傷也得到了逆轉(zhuǎn)，包括異常的Tau蛋白磷酸化、血腦屏障的滲漏、氧化應(yīng)激、DNA損傷以及神經(jīng)炎癥等關(guān)鍵病理指標(biāo)都恢復(fù)正常。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)分析了人類阿爾茨海默病患者的腦組織樣本，同樣證實(shí)了NAD+穩(wěn)態(tài)失調(diào)與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)。一些人雖然患有阿爾茨海默病，大腦中出現(xiàn)了大量淀粉樣蛋白斑塊，但認(rèn)知功能卻保持完好，被稱為“無(wú)癡呆癥狀的阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)改變者”。研究人員通過(guò)檢測(cè)DNA發(fā)現(xiàn)，這些人的大腦能夠更好地維持NAD+穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步佐證了這種平衡對(duì)于抵抗阿爾茨海默病的重要性。

作者們?cè)谡撐闹兄赋?，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了阿爾茨海默病是“不治之癥”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。研究結(jié)果表明，早期的認(rèn)知損傷更多源于大腦內(nèi)部修復(fù)和應(yīng)激機(jī)制的失靈，而不僅僅是神經(jīng)元的永久性死亡。因此，通過(guò)恢復(fù)像NAD+穩(wěn)態(tài)這樣的核心生理過(guò)程來(lái)增強(qiáng)大腦的內(nèi)在韌性，有望成為一種全新的、具有變革潛力的治療策略。

研究人員也強(qiáng)調(diào)，盡管這些在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)非常鼓舞人心，但要將這種方法轉(zhuǎn)化為對(duì)人類患者有效的臨床治療，還需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)：

Chaubey, K., Vázquez-Rosa, E., Tripathi, S. J., et al. Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain. Cell Rep Med (2026). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535