過去，人們普遍認(rèn)為帕金森?。≒D）的病變只發(fā)生在大腦里，尤其是α-突觸核蛋白（α-syn）在腦內(nèi)異常聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，疾病可能從身體其他部位“發(fā)起”再傳到大腦。

基于此，2025年12月13日，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙教授&王雪晶教授&深圳市第三人民醫(yī)院闕偉濤教授研究團(tuán)隊(duì)在npj|parkinson’sdisease雜志發(fā)表了“Dairy-rich diet triggers hepaticα-synuclein pathology via theliver-brain axis in GBA1-related Parkinson’s disease”揭示了富含乳制品的飲食通過肝-腦軸在GBA1相關(guān)帕金森病中引發(fā)肝臟α-突觸核蛋白病理。

研究人員在兩名攜帶帕金森病高風(fēng)險(xiǎn)基因GBA1 L444P突變且長(zhǎng)期大量攝入乳制品的患者肝臟中，首次發(fā)現(xiàn)病理性磷酸化α-突觸核蛋白（pα-syn）沉積。利用Gba1L444P/+小鼠模型，他們證實(shí)富含鈣和酪蛋白的高乳制品飲食可在肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cells）中誘發(fā)pα-syn聚集：該飲食加劇線粒體氧化應(yīng)激，并進(jìn)一步損害GBA1突變本已存在的自噬缺陷，從而營(yíng)造出利于α-突觸核蛋白病發(fā)生的微環(huán)境。更關(guān)鍵的是，這些肝源性pα-syn可沿迷走神經(jīng)等通路傳播至腦干迷走神經(jīng)背核、黑質(zhì)、紋狀體和前額葉皮層，引發(fā)運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知功能障礙；而通過肝移植或肝臟去神經(jīng)支配手術(shù)阻斷肝-腦通訊，可顯著延緩腦內(nèi)病理沉積。該研究首次確立肝臟是α-突觸核蛋白病理的新起源部位，揭示了在遺傳易感背景下，環(huán)境因素（如高乳制品攝入）與GBA1突變協(xié)同驅(qū)動(dòng)帕金森病發(fā)生的一條全新“肝-腦軸”，為疾病早期干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。

圖一  高乳制品飲食促進(jìn)GBA1 L444P相關(guān)帕金森病肝內(nèi)pα-syn沉積

尸檢研究已發(fā)現(xiàn)帕金森?。≒D）患者肝臟中存在α-突觸核蛋白（α-syn）沉積，但其在疾病早期的作用尚不明確。鑒于GBA1 L444P突變會(huì)損害單核吞噬細(xì)胞功能，而肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞（KCs）是體內(nèi)最大的常駐巨噬細(xì)胞群，研究者推測(cè)肝臟可能在GBA1-相關(guān)PD早期即參與病理啟動(dòng)。對(duì)兩名攜帶GBA1 L444P突變的PD患者肝活檢顯示，其肝臟中磷酸化α-syn（pα-syn）沉積顯著高于無(wú)GBA1突變的PD患者；

進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兩人均有長(zhǎng)期高乳制品攝入史。在非PD人群中，僅高乳制品攝入者出現(xiàn)低水平肝pα-syn沉積，提示遺傳與飲食因素可能協(xié)同作用。免疫熒光定位證實(shí)，pα-syn主要聚集于庫(kù)普弗細(xì)胞和肝細(xì)胞，而非肝星狀細(xì)胞。

為驗(yàn)證機(jī)制，研究者構(gòu)建Gba1L444P/+小鼠模型并進(jìn)行飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)高乳制品飲食顯著促進(jìn)肝內(nèi)pα-syn沉積，而單獨(dú)補(bǔ)充鈣+酪蛋白（乳制品關(guān)鍵成分）的效果甚至更強(qiáng)且僅在突變小鼠中出現(xiàn)；腸道組織未見pα-syn累積，腸屏障也完好，說(shuō)明病理起源于肝臟而非腸道。此外，高乳制品飲食還導(dǎo)致突變小鼠紅細(xì)胞損傷激活庫(kù)普弗細(xì)胞，使其數(shù)量增加，可能加劇異常蛋白積累。

綜上，在GBA1突變背景下，高乳制品中的鈣和酪蛋白可協(xié)同誘發(fā)肝臟pα-syn病理，形成早于腦部的外周病灶，揭示了一條由“遺傳易感+環(huán)境觸發(fā)”驅(qū)動(dòng)的肝源性帕金森病新路徑，為早期干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。

圖二  鈣/酪蛋白飲食促進(jìn)Gba1L444P/+小鼠肝臟中pα-syn沉積

大量證據(jù)表明，肝臟可通過神經(jīng)和血管通路影響大腦功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，在Gba1L444P/+帕金森病小鼠中，富含鈣和酪蛋白的乳制品飲食不僅導(dǎo)致肝臟明顯損傷，表現(xiàn)為肝酶升高、炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）累積和磷酸化α-突觸核蛋白（pα-syn）沉積，而且這些肝源性pα-syn可沿迷走神經(jīng)等通路傳播至大腦，在迷走神經(jīng)背核、黑質(zhì)、紋狀體和前額葉皮層形成病理沉積。野生型小鼠在相同飲食下也出現(xiàn)輕度肝腦pα-syn積累，但Gba1突變小鼠的病變更嚴(yán)重；且乳制品攝入量越高，腦內(nèi)pα-syn沉積越強(qiáng)。

結(jié)果提示：高乳制品飲食在遺傳易感背景下，通過“肝-腦軸”加劇帕金森病相關(guān)病理擴(kuò)散。

此外，作者還進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的行為學(xué)評(píng)估。結(jié)果顯示，鈣/酪蛋白飲食的Gba1L444P/+小鼠在多項(xiàng)測(cè)試中均表現(xiàn)出顯著的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能下降：轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中掉落潛伏期縮短，懸掛實(shí)驗(yàn)中掉落時(shí)間減少，在高架十字迷宮（VisuTrack，上海欣軟）中進(jìn)入開放臂的時(shí)間減少，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（VisuTrack，上海欣軟）中在中心區(qū)域活動(dòng)的距離和時(shí)間均減少，新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中探索新物體的時(shí)間也顯著縮短。

作者的研究結(jié)果表明，富含鈣和酪蛋白的飲食可導(dǎo)致Gba1L444P/+小鼠肝功能障礙，促進(jìn)肝臟中pα-syn病理形成并通過“肝-腦軸”促使其向大腦傳播，最終導(dǎo)致與帕金森病相關(guān)的病理和行為學(xué)特征。

圖三  神經(jīng)去支配可阻止肝臟α-突觸核蛋白病理向大腦的播散

既往研究表明，pα-syn可通過神經(jīng)通路從外周組織傳播至大腦。例如，迷走神經(jīng)等特定神經(jīng)通路可促進(jìn)pα-syn的形成與傳播。此外，也有證據(jù)提示pα-syn可能通過非神經(jīng)途徑從外周擴(kuò)散至大腦。

為探究pα-syn如何從肝臟傳播至大腦，作者建立了肝移植模型：將接受一個(gè)月鈣/酪蛋白飲食的Gba1L444P/+小鼠的肝臟（供體）移植到無(wú)乳制品飲食的野生型小鼠（受體）體內(nèi)，該模型中肝臟與大腦之間的神經(jīng)連接無(wú)法重建。六周后，移植肝的野生型受體小鼠肝臟中出現(xiàn)明顯的pα-syn沉積并伴有顯著的肝組織結(jié)構(gòu)破壞；然而，在包括迷走神經(jīng)背核、黑質(zhì)致密部、紋狀體和前額葉皮層在內(nèi)的腦區(qū)均未檢測(cè)到pα-syn。此外，作者在Gba1L444P/+小鼠中同時(shí)切斷肝臟的迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，以明確這些神經(jīng)通路在pα-syn傳播中的作用。

在隨后三個(gè)月的鈣/酪蛋白飲食干預(yù)后，小鼠肝臟中檢測(cè)到pα-syn沉積，但在上述腦區(qū)中未見pα-syn。值得注意的是，雙標(biāo)記免疫熒光染色顯示，在鈣/酪蛋白飲食的Gba1L444P/+小鼠中，pα-syn與膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（迷走神經(jīng)標(biāo)志物）存在共定位。這些結(jié)果表明，肝臟中的pα-syn很可能是通過神經(jīng)通路傳播至大腦的。

總結(jié)：

本研究揭示高乳制品飲食在GBA1突變背景下可誘發(fā)肝臟α-突觸核蛋白病理并通過肝-腦軸傳播至大腦，推動(dòng)帕金森病進(jìn)展，為疾病早期干預(yù)提供了新靶點(diǎn)，調(diào)控飲食或保護(hù)肝臟可能延緩神經(jīng)退行。

文章來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41531-025-01211-9