在醫(yī)學發(fā)展的宏大敘事中，某些瞬間往往因為改變了歷史而被永久銘記。

對于見證國內(nèi)罕見病診療格局整體變遷的復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院院長王藝而言，2019年10月10日的清晨，便是一個刻骨銘心的坐標。那天，王藝與神經(jīng)科、藥學、護理團隊嚴陣以待，只為一位四歲多的脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒。他要接受全球首個SMA疾病修正治療藥物——諾西那生鈉的鞘內(nèi)注射。

國家兒童醫(yī)學中心主任、復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院院長王藝

“為了確保萬無一失，我們推演了從冷鏈運輸、精確復(fù)溫到進針角度的每一個微小環(huán)節(jié)，治療時幾乎是以‘讀秒’的方式控制注射速度?！蓖跛囍两袢郧逦浀卯敃r的細節(jié)。也是這一針，終結(jié)了SMA在中國“無藥可醫(yī)”的歷史。

從那天的清晨出發(fā)，時間行至2026年2月28日的“世界罕見病日”，令王藝欣慰的是，近七年來，中國已有超過4000位患兒接受了諾西那生鈉的治療。藥物的可及僅僅是第一步，隨著藥物在真實世界積累的研究數(shù)據(jù)，“唯早不破”也逐步成為SMA診療的新共識。此前，針對癥狀前SMA患者進行的歷時最長的NURTURE研究數(shù)據(jù)就進一步證實，及時診斷和使用諾西那生鈉注射液進行早期、長期治療具有實質(zhì)性益處。

從無到有，從有到優(yōu)，SMA診療的一路進階，不僅是中國罕見病邁入精準治療時代的縮影，更在NURTURE研究等權(quán)威數(shù)據(jù)的指引下，將原本被動的“對癥治療”升格為主動的“搶占先機”，引領(lǐng)醫(yī)學在罕見病賽道上的“生死時速”。

1、破局：從無奈等待到普惠時代的降臨

將時鐘撥回至十年前，SMA對于絕大多數(shù)中國家庭而言，仍是一封令人絕望的判決書。

SMA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，以脊髓和下腦干中的運動神經(jīng)元丟失為特征，從而導(dǎo)致嚴重的、進行性肌肉萎縮和無力。大約每10,000個活產(chǎn)嬰兒中就有一個被診斷為SMA，所有年齡段的人都可能受到這種疾病的影響，尤其是該病是導(dǎo)致嬰兒死亡的主要遺傳因素，成為嬰幼兒的“頭號遺傳病殺手”。

在缺乏有效治療手段的年代，SMA患兒往往連“抬頭”這個人類最基本的動作都無法完成，很多無法活過兩歲。長久以來，醫(yī)生面對確診患兒，只能無奈地提供姑息治療或基礎(chǔ)癥狀管理，眼睜睜看著生命因運動神經(jīng)元的壞死而枯萎。直到2016年，諾西那生鈉在海外獲批，通過反義寡核苷酸技術(shù)調(diào)控SMN2基因剪接，終于讓SMA迎來了疾病修正治療時代。

在這場全球抗擊罕見病的進程中，中國展現(xiàn)出了驚人的追趕速度。2019年，諾西那生鈉在中國獲批上市，2021年底即通過醫(yī)保談判進入醫(yī)保目錄，成為被納入國家醫(yī)保目錄的首批高價值罕見病藥物。這一里程碑事件，也徹底推倒了橫亙在患兒與希望之間的“支付高墻”。

從曾經(jīng)的天價藥到如今的平民藥，中國用極短的時間，在世界范圍內(nèi)率先解決了罕見病“有藥用不起”這一最棘手的難題。在王藝看來，SMA已成為中國罕見病診療的標桿。“有了新藥，醫(yī)生就有了新武器。曾經(jīng)我們只能做癥狀管理，現(xiàn)在卻有底氣去徹底解決問題。技術(shù)的突破正幫助這些孩子回歸正常人群，這是最為值得期待的未來?！?/p>

2、進階：NURTURE隨訪數(shù)據(jù)實證，搶占不可逆的“黃金窗口”

“有藥可用”只是基礎(chǔ)，“早診早治”才是真正改寫SMA患兒命運的關(guān)鍵。

NURTURE是一項針對癥狀前SMA患者進行的歷時最長的研究，其長達8年的隨訪數(shù)據(jù)，為SMA的早治療提供了扎實循證依據(jù)：

??癥狀前接受諾西那生鈉治療SMA患兒，所有患兒均存活，且無需永久性通氣，患兒正在實現(xiàn)與正常兒童相似的運動功能發(fā)育；

??其中最有可能發(fā)展成為1型SMA的攜帶2個SMN2拷貝的癥狀前患兒，100%存活，100%獨坐，93%獨站，87%獨走；

??攜帶3個SMN2拷貝的癥狀前患兒，100%在WHO發(fā)育里程碑時間窗內(nèi)達到獨走。

推動藥物上市的臨床研究有嚴苛的入組標準，其研究結(jié)果權(quán)威，但卻很難完全代表真實世界中的所有患者，而像NURTURE這樣基于真實世界的隨訪數(shù)據(jù)背后，則是更為多樣、更具代表性的真實故事。從研究結(jié)果來看，因為搶在癥狀出現(xiàn)前用藥，那些原本可能在輪椅或病床上度過一生的患兒，正在實現(xiàn)與正常兒童相似的運動功能發(fā)育，可以在奔跑、跳躍中，享受完整而精彩的童年。

不同治療的時間窗可能給SMA患兒帶來完全不同的結(jié)局，王藝對此深有感觸。她曾接診過一個擁有三個SMA患兒的家庭。前兩個孩子直到上學階段才被確診，雖然隨后接受了規(guī)范治療，但病痛已經(jīng)造成了既定的功能衰退。當母親懷上第三個孩子時，基于前車之鑒，迅速到醫(yī)院就診。第三個孩子在出生后第一時間就通過基因檢測確診，并于“無癥狀”階段啟動藥物治療。因為跑贏了時間，第三個孩子現(xiàn)在的發(fā)育情況與健康兒童完全無異。

“無癥狀的SMA患者是最適合通過精準治療來改變生命軌跡，通過治療，這些孩子在各方面的表現(xiàn)，與正常兒童沒有太大區(qū)別，這是長期的臨床觀察和研究都支持的明確結(jié)論。”王藝感慨道，任何疾病，尤其是罕見病，存在的一個共性問題，那就是必須要盡一切可能在疾病尚未造成組織器官損傷、結(jié)構(gòu)改變和功能障礙發(fā)生之前給予修正治療。

然而，一個必須正視的現(xiàn)實情況是，受限于公眾認知、篩查覆蓋率及臨床診斷的復(fù)雜性，現(xiàn)實中絕大多數(shù)SMA患兒在確診時已出現(xiàn)明顯的肌無力癥狀。對于SMA這一呈“進行性退化”特征的疾病而言，運動神經(jīng)元一旦凋亡便無法再生，每一刻的延誤都意味著吞咽、呼吸或運動功能的永久喪失。藥物可能無法“復(fù)活”已凋亡的神經(jīng)元，但盡早診斷，第一時間啟動治療，即能最大限度遏制病情進展，將患者的各項功能維持在相對較好的水平，進一步防止疾病進展。NURTURE研究給臨床帶來的啟示是：治療的效果與治療啟動時間呈強相關(guān)。研究深刻揭示了極致的盡早治療，可達最優(yōu)效果，即達到或接近正常人群的運動里程碑。

3、深耕：從“早診早治”到“更強效”的進化

既然“早”如此重要，如何在中國幅員遼闊的土地上，從每年數(shù)百萬的新生兒中“打撈”出那些生而罕見的患兒，并確保他們無論身在何處都能得到同等質(zhì)量的治療？這需要一張嚴密、規(guī)范、均質(zhì)化的診治網(wǎng)絡(luò)。

為了打破信息與醫(yī)療資源的孤島，2019年，在國家衛(wèi)生健康委組建全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的大背景下，王藝牽頭成立了中國SMA診治中心聯(lián)盟（ASCC）。短短數(shù)年間，聯(lián)盟成員單位已擴展至全國81家。通過這個聯(lián)盟，打造SMA精準診治的多學科團隊和基地，實施標準化同質(zhì)化診療與康復(fù)管理，實現(xiàn)頂尖醫(yī)院診療能力的技術(shù)平移并下沉。

王藝強調(diào)，SMA的治療不只是簡單的“打一針”，而會涉及神經(jīng)、呼吸、骨科、康復(fù)、營養(yǎng)等多個維度的多學科綜合管理。無論是在沿海發(fā)達城市，還是在內(nèi)陸省份，SMA患兒接受的診療都是標準化的。在行業(yè)伙伴的支持下，多項SMA診療指南與專家共識落地實施，讓SMA的臨床管理告別了模糊的“經(jīng)驗主義”，走向了嚴謹?shù)摹把C規(guī)范”。

如果說標準化的診療規(guī)范考驗的是醫(yī)護人員的專業(yè)，那么如何及早發(fā)現(xiàn)患者，并使其盡早接受治療則需要全社會的支持。近些年，王藝和她的同行們還在呼吁為SMA患者增加一道防線——新生兒篩查（NBS）。目前，雖然SMA尚未全面納入國家免費新生兒篩查目錄，但篩查技術(shù)的進步已實現(xiàn)了低成本且高效。

“這不僅僅是醫(yī)生的責任?！蓖跛嚭粲?，應(yīng)當建立起一種全社會的“篩查意識”。對于廣大基層兒科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生以及年輕的父母而言，甚至幼兒園的老師保持對早期發(fā)育指標的敏感性至關(guān)重要。一些來自日常生活的警覺，對潛在癥狀和風險的預(yù)警，都有可能成為改寫一個孩子一生的關(guān)鍵線索。

與早診早治同步發(fā)展的還有不斷進化的治療方案。近期，《自然》子刊Nature Medicine發(fā)表了關(guān)于高劑量諾西那生鈉的關(guān)鍵性DEVOTE研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，相比現(xiàn)有的12mg劑量，50mg的高劑量方案能更快速地減緩神經(jīng)絲蛋白輕鏈所反映出的神經(jīng)退行病變，在運動功能、呼吸健康及生存率等關(guān)鍵領(lǐng)域顯示出更優(yōu)的治療作用。

如果說NURTURE研究人們看到了罕見病“跑贏時間”的必要性，那么DEVOTE研究則為這場競速提供了更強勁的引擎。從“治得更早”邁向“治得更好”，未來隨著高劑量方案等新技術(shù)的落地，中國SMA診療將進入一個新的精準診治時代。