撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

尼古?。╪icotine），這種兼具成癮性與強(qiáng)效殺蟲活性的煙草生物堿，深刻影響了人類歷史、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及其產(chǎn)生尼古丁的煙草的自身演化。然而，尼古丁的生物合成所涉及的酶促步驟與反應(yīng)機(jī)制，始終未被完全闡明。

尼古丁（nicotine）是一種主要在大部份煙草屬植物中產(chǎn)生的生物堿，由于其成癮潛力，數(shù)千年來在人類社會(huì)中扮演著復(fù)雜的角色。

1828 年，人類首次分離出尼古丁并確定其為煙草的活性成分，1893 年其結(jié)構(gòu)被確定，并于 1904 年實(shí)現(xiàn)了人工化學(xué)合成。1950 年代起，尼古丁的生物合成得到了廣泛研究，然而，自 1990 年提出 N-甲基吡咯鎓陽(yáng)離子（MP）與煙酸（NA）通過縮合反應(yīng)形成尼古丁以來，該領(lǐng)域進(jìn)展甚微。

2026 年 4 月 1 日，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李大鵬研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Complete biosynthesis of nicotine 的研究論文。

該研究首次完整解析了尼古丁的生物合成途徑，并成功在其他植物物種（例如番茄、茄子、豌豆）實(shí)現(xiàn)了尼古丁的生物合成，并證明了其可增強(qiáng)對(duì)害蟲的抗性。此外，該研究還為分子間曼尼希樣反應(yīng)（該反應(yīng)是眾多植物生物堿骨架形成的基礎(chǔ)機(jī)制）提供了關(guān)鍵理論支撐。

尼古丁是植物中最有效的組成型與誘導(dǎo)型化學(xué)防御物質(zhì)之一。當(dāng)遭受植食性動(dòng)物攻擊時(shí)，這種神經(jīng)毒素在植物根部皮層被強(qiáng)烈誘導(dǎo)合成，并轉(zhuǎn)運(yùn)至地上部組織的液泡中儲(chǔ)存。在液泡中，尼古丁靶向作用于咀嚼葉片者的神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿型乙酰膽堿受體。通過精準(zhǔn)調(diào)控其在植物體內(nèi)的組織特異性合成與轉(zhuǎn)運(yùn)過程，并特異性作用于植物自身所不具備的消費(fèi)者（植食動(dòng)物）的特化組織，這種強(qiáng)力防御機(jī)制成功解決了植物化學(xué)防御中的自毒性困境。

然而，人為干擾尼古丁生物合成途徑中的特定步驟，常導(dǎo)致植物自身中毒和生長(zhǎng)抑制，這表明其生物合成在亞細(xì)胞層面存在高度精細(xì)的組織調(diào)控。這種調(diào)控可能依賴于多蛋白復(fù)合體或代謝體的嚴(yán)格時(shí)空協(xié)調(diào)，通過促進(jìn)底物通道化來避免有毒中間產(chǎn)物的積累或競(jìng)爭(zhēng)性途徑的干擾。迄今為止，僅有少數(shù)研究令人信服地證實(shí)了植物特化代謝中存在能夠?qū)崿F(xiàn)底物通道化的代謝區(qū)室。動(dòng)態(tài)代謝區(qū)室如何同時(shí)促進(jìn)通道化的生物合成過程和高流動(dòng)性代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)，其機(jī)制目前仍屬未知。

這項(xiàng)最新研究揭示：尼古丁生物合成的最終偶聯(lián)反應(yīng)通過尿苷二磷酸-糖基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的糖基化作用得以穩(wěn)定，經(jīng) A622 蛋白還原激活后，通過立體選擇性的分子間曼尼希樣反應(yīng)進(jìn)行縮合，再由類 BBE 酶依次氧化，最終通過 β-葡萄糖苷酶去糖基化生成尼古丁。一個(gè)五組分代謝區(qū)室（Metabolon）在液泡膜上組裝，以協(xié)同調(diào)控尼古丁的生物合成與轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

研究團(tuán)隊(duì)在體外和異源體內(nèi)成功重構(gòu)了該代謝區(qū)室（Metabolon），破壞其中任一組分都會(huì)導(dǎo)致尼古丁積累量顯著下降。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，多藥和毒素外排（MATE）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)于在異源植物物種中高效工程化生產(chǎn)尼古丁至關(guān)重要，該體系能有效賦予作物抗蟲性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

信息論指導(dǎo)的組學(xué)技術(shù)揭示了尼古丁生物合成中的糖基化作用；

煙酸單核苷酸水解酶通過不依賴 NAD 循環(huán)的途徑提供煙酸；

一種液泡五組分代謝區(qū)室引導(dǎo)尼古丁的生物合成與運(yùn)輸；

MATE 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使異源植物中的尼古丁工程改造更高效。

總的來說，該研究完整解析了尼古丁的生物合成途徑，并為分子間曼尼希樣反應(yīng)（該反應(yīng)是眾多植物生物堿骨架形成的基礎(chǔ)機(jī)制）提供了關(guān)鍵理論支撐。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00335-1

原標(biāo)題：《Cell：突破百年難題，我國(guó)學(xué)者首次實(shí)現(xiàn)尼古丁的生物合成》

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