中國(guó)單細(xì)胞與空間組學(xué)系列論壇

近日，香港理工大學(xué)/浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Mechanoadaptation via Myosin Cytoplasmic Redistribution Protects Circulating Tumor Cells From Shear-induced Death During Hematogenous Dissemination”的研究論文，本研究報(bào)道，非黏附腫瘤細(xì)胞通過(guò)將活化的肌球蛋白重新分布至細(xì)胞質(zhì)中，從而在機(jī)械上適應(yīng)不斷增加的流體剪切應(yīng)力（FSS）。細(xì)胞質(zhì)中的肌球蛋白而非皮質(zhì)肌球蛋白通過(guò)破壞肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，減弱了從細(xì)胞表面到染色質(zhì)的力傳遞，這一過(guò)程可通過(guò)基于細(xì)胞骨架流體化的模型來(lái)重現(xiàn)。在高 FSS 條件下，由核纖層蛋白 A/C 介導(dǎo)的核機(jī)械感受會(huì)增加核膜張力，并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，通過(guò) Rho 相關(guān)蛋白激酶將肌球蛋白重新分布至細(xì)胞質(zhì)中。針對(duì)細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機(jī)械適應(yīng)性進(jìn)行靶向治療，可恢復(fù)機(jī)械反應(yīng)，并使循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）重新對(duì)剪切誘導(dǎo)的死亡敏感，最終減少腫瘤轉(zhuǎn)移?？傊@些結(jié)果揭示了循環(huán)腫瘤細(xì)胞在應(yīng)對(duì)惡劣剪切時(shí)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白積累來(lái)減少力傳遞，從而增強(qiáng)機(jī)械適應(yīng)性，并在血源性轉(zhuǎn)移過(guò)程中保護(hù)它們免受剪切誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

揭示CTC血行存活機(jī)制對(duì)防癌轉(zhuǎn)移的意義

01

腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)血行播散轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的數(shù)量與患者的生存率相關(guān)。大多數(shù) CTC 在血管內(nèi)發(fā)生凋亡，而一小部分能夠存活下來(lái)并最終形成轉(zhuǎn)移病灶，這些轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致了超過(guò) 90%的癌癥死亡。因此，揭示 CTC 在血行播散過(guò)程中存活的關(guān)鍵機(jī)制對(duì)于靶向其弱點(diǎn)以預(yù)防轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

在血行播散期間瞬時(shí)靶向胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機(jī)械適應(yīng)可增強(qiáng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

02

本研究結(jié)果表明，高剪切力誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)中（p-MLC）水平升高會(huì)降低腫瘤細(xì)胞的力傳遞和機(jī)械反應(yīng)。這促使研究人員探究是否有可能通過(guò)靶向這種機(jī)械適應(yīng)性生存機(jī)制來(lái)清除更多的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果表明，Y27632 能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)血液循環(huán)中的死亡，這并非由于藥物處理的細(xì)胞毒性所致。這些結(jié)果表明，針對(duì)細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機(jī)械適應(yīng)性進(jìn)行靶向治療能更有效地清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞。

由于循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的“種子”，因此有效清除 CTCs 有可能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。肌球蛋白活性對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等多種細(xì)胞功能具有多方面的影響。因此，重要的是僅在血液循環(huán)中暫時(shí)靶向細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白，同時(shí)避免肌球蛋白調(diào)節(jié)在離開(kāi)這種環(huán)境并重新附著于轉(zhuǎn)移器官后可能產(chǎn)生的“脫靶效應(yīng)”。為此，研究人員將多西環(huán)素誘導(dǎo)型 ROCK2 shRNA 轉(zhuǎn)染到 MDA-MB-231 細(xì)胞中，以建立穩(wěn)定細(xì)胞系（Doxy-shROCK2）。多西環(huán)素誘導(dǎo)的短暫 Rho 相關(guān)激酶抑制降低了循環(huán)中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白活性，這增強(qiáng)了對(duì)流體剪切應(yīng)力（FSS）的力傳遞和機(jī)械反應(yīng)，重新使 CTC 對(duì)剪切誘導(dǎo)的死亡敏感，并在長(zhǎng)期抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機(jī)械適應(yīng)可能為開(kāi)發(fā)新的機(jī)械治療藥物提供一個(gè)有前景的目標(biāo)，以有效清除血液傳播過(guò)程中的 CTC，最終預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。

在血源性播散期間，暫時(shí)靶向細(xì)胞質(zhì)肌球蛋白介導(dǎo)的機(jī)械適應(yīng)性可增強(qiáng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523112

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