撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法已成為治療復發(fā)和難治性 B 細胞惡性腫瘤的有效手段，但在實際臨床應用中，約 60%的患者最終會出現(xiàn)復發(fā)或耐藥。

之前的研究表明，免疫抑制分子和細胞亞群是限制 CAR-T 療效的關鍵因素。免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME），包括調節(jié)性 T 細胞（Treg）、髓源性抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）以及由缺氧驅動的腺苷和 IL-10 等分子，是阻礙 CAR-T 細胞療效的一個主要障礙。此外，CAR-T 細胞功能障礙或持續(xù)性降低，表現(xiàn)為細胞毒性減弱和抑制性受體表達升高，是另一個重大障礙。評估 CAR-T 細胞擴增與治療效果之間相關性的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，輸注后較高的 CAR-T 細胞水平與腫瘤負荷并無關聯(lián)，這表明免疫抑制分子或細胞亞群可能在介導 CAR-T 細胞療法反應方面發(fā)揮著關鍵作用。然而，這種由免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）介導的 CAR-T 細胞功能障礙背后的確切機制，目前仍知之甚少。

近日，同濟大學楊靜教授、梁愛斌教授及中國科學院合肥物質科學研究院劉青松教授作為共同通訊作者（侯明琪、齊紫平、張文君、李桂明為論文共同第一作者）在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，來自中藥知母的臨床階段藥物——知母皂苷 AIII（TAIII），能夠精準清除 CAR-Treg 細胞，顯著增強 CAR-T 細胞療法的抗腫瘤效果，并有效防止復發(fā)。

CAR-T 細胞療法，已徹底改變了復發(fā)/難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，但由調節(jié)性 T 細胞（Treg）驅動的耐藥性限制了其療效。

在這項新研究中，研究團隊通過首創(chuàng)的 Treg 功能高通量篩選系統(tǒng)，從 3000 余種天然產物及已上市藥物中成功鎖定了知母皂苷 AIII（TAIII），這是一種從中藥知母中提取的甾體皂苷類化合物，其作為抗皺劑已完成二期臨床試驗。該研究表明，TAIII 是一種有效的 CAR-T 功能調節(jié)劑，能夠清除 CAR-Treg 細胞并增強效應細胞活性。

從機制上來說，TAIII 通過與膽固醇競爭，作為 A2AR 的別構抑制劑，抑制 CREB 依賴的 FoxP3 轉錄，并破壞 A2AR-Treg 軸。在體外和體內消除 A2AR 或 Treg 可消除 TAIII 的活性，證實了其特異性。

在實體瘤模型中，TAIII 可減少腫瘤內 Treg，增加 CD8? T 細胞浸潤，并增強 PD-1 阻斷的作用。重要的是，TAIII 能夠促進中央記憶 T 細胞的形成，并增強 CAR-T 細胞的細胞毒性細胞因子分泌。在臨床前模型中，使用 TAIII 預先處理，或將 TAIII 與 CAR-T 細胞聯(lián)合使用，可顯著增強 CAR-T 細胞的擴增、持久性和抗腫瘤活性，有助于克服各種腫瘤模型中的腫瘤復發(fā)。

這些發(fā)現(xiàn)確立了 TAIII 是一種有效的 CAR-T 細胞佐劑，并提供了證據(jù)表明這種天然產物可減少調節(jié)性 T 細胞（Treg），從而改善 CAR-T 細胞的功能、延長治療持久性，防止治療耐藥性。這項研究為改善 CAR-T 細胞療法提供了一種更安全、更精準的方法，為未來的臨床試驗奠定了寶貴的基礎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70867-5

原標題：《Nature子刊：同濟大學楊靜/梁愛斌團隊利用中藥增強CAR-T抗癌效力，并預防復發(fā)》

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