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【核心看點】

iPSC技術(shù)誕生二十年，日本兩款療法率先獲批上市，標(biāo)志著iPSC療法從“藝術(shù)品”邁向“藥品”。國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫副主任賈文文，以一線親歷者視角，梳理技術(shù)演進(jìn)脈絡(luò)，解析中日美全球競速格局，直面致瘤性、免疫排斥、成本三大挑戰(zhàn)。化學(xué)重編程“中國方案”，正在改變世界格局。

從“藝術(shù)”到“工程”，iPSC技術(shù)二十年，終于從實驗室走向了患者。

【正文】

2007年，山中伸彌團(tuán)隊成功誘導(dǎo)獲得人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ Human Induced Pluripotent Stem Cell，iPSC），這項突破像一顆種子，在此后二十年間迅速生長、開花、結(jié)果。

今年2月的一個下午，手機上彈出一條新聞：日本兩款iPSC療法獲批上市。我正在和同事討論iPSC衍生藥物的申報材料，那一刻，我們幾乎同時抬起頭，對視了一眼。

那一刻，我心里涌起一種復(fù)雜的情感——這條路，走了二十年，終于走到了患者面前。

今天，我想和同行們聊聊我眼中iPSC技術(shù)的這二十年。

一、2026年春天，我們等來了什么？——從“奢侈品”到“藥品”的跨越

今年2月，日本厚生勞動省批準(zhǔn)了兩款基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的細(xì)胞療法上市——ReHeart用于治療重癥心力衰竭，Amchepri用于治療帕金森病。這不僅僅是一條新聞，更是一個時代的注腳。

作為從業(yè)者，我們更關(guān)心的是：這兩款產(chǎn)品憑什么能獲批？它們背后的技術(shù)路線意味著什么？

ReHeart這款產(chǎn)品很有意思。它不是簡單地注射細(xì)胞懸液，而是將iPSC分化出的心肌細(xì)胞制備成細(xì)胞膜片，像貼膏藥一樣直接貼附在患者受損心臟表面。臨床數(shù)據(jù)顯示，這種結(jié)構(gòu)能更好地促進(jìn)血管新生和心肌修復(fù)。臨床數(shù)據(jù)顯示，8名重癥患者在移植一年后癥狀均有改善，其中4名癥狀完全消失——對于終末期心衰患者來說，這幾乎是“起死回生”級別的療效。

Amchepri則走的是另一條路。它將iPSC分化成的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞精確注射到患者腦內(nèi)，替代因疾病而死亡的多巴胺神經(jīng)元。Nature上發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，患者在24個月隨訪中，運動癥狀評分顯著改善了38%。要知道，帕金森病患者最痛苦的就是那種“身體不聽使喚”的失控感，38%的改善，意味著他們可能重新獲得自己系鞋帶、端杯子的能力。

更值得關(guān)注的是，這兩款產(chǎn)品均采用同種異體（現(xiàn)貨型）策略。它們不是為每個患者單獨定制，而是利用健康供體建立的iPSC庫，實現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)、冷凍保存和“隨取隨用”。我在東方醫(yī)院GMP實驗室工作這些年，最深的體會就是：細(xì)胞療法要想真正惠及患者，必須走產(chǎn)業(yè)化道路。個體化定制成本太高、周期太長，無法大規(guī)模推廣?，F(xiàn)貨型產(chǎn)品的出現(xiàn)，意味著細(xì)胞療法正在從“奢侈品”變成“藥品”。

當(dāng)然，日本的批準(zhǔn)是有條件的——企業(yè)需在7年內(nèi)完成有效性確證，否則許可將被撤銷。這背后折射出的是一種審慎的樂觀：我們相信這條路是對的，但還需要更多數(shù)據(jù)來證明。

二、回望2006年：一場“細(xì)胞返老還童”的冒險——諾獎光環(huán)背后的技術(shù)隱患

把時間撥回2006年。那一年，日本京都大學(xué)的山中伸彌團(tuán)隊在 Cell 雜志上報道了一組神奇的“四因子”——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc。當(dāng)這些因子被導(dǎo)入到小鼠的皮膚成纖維細(xì)胞中時，奇跡發(fā)生了：這些已經(jīng)“定型”的體細(xì)胞竟然被逆轉(zhuǎn)回了具有胚胎干細(xì)胞特性的多能狀態(tài)，這就是iPSC的誕生。

為什么說這是“奇跡”？因為在iPSC誕生之前，人類獲取多能干細(xì)胞的唯一途徑主要依賴于胚胎干細(xì)胞，這涉及到對早期胚胎的破壞，倫理爭議從未停歇。而iPSC的出現(xiàn)，讓科學(xué)家們看到了一種可能：從患者自身細(xì)胞出發(fā)，逆轉(zhuǎn)生命時鐘，再生出任何需要的組織。

2012年，山中伸彌與約翰·戈登共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。評委會的評語是：他們證明了“成熟的、特化的細(xì)胞可以被重編程，變成未成熟的、具備發(fā)育成各種組織潛能的細(xì)胞”。

但作為一線研究者，我們很清楚：諾獎的光環(huán)背后，是巨大的技術(shù)隱患。早期使用的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，其基因有隨機插入宿主基因組的風(fēng)險，可能誘發(fā)腫瘤。特別是致癌基因c-Myc的存在，更是讓人捏一把汗。

三、技術(shù)迭代：從“轉(zhuǎn)基因”到“無痕”的二十年——從“藝術(shù)”到“工程”的蛻變

正是因為有這樣的顧慮，全球科學(xué)家開啟了長達(dá)近二十年的技術(shù)競賽。這不是效率的比拼，而是對安全的極致追求。

第一波突破：非整合技術(shù)。

科學(xué)家們開發(fā)出了使用仙臺病毒、質(zhì)粒、mRNA甚至蛋白質(zhì)的直接導(dǎo)入法。這些方法就像“臨時工”，在完成細(xì)胞改造后便會自行降解，不再留下任何外源基因痕跡。

2018年我在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院干細(xì)胞基地GMP實驗室時，我們就在摸索CTS仙臺病毒體系的工藝。記得有一次，連續(xù)傳代到P8的細(xì)胞仍存在殘留檢測陽性的問題，整個團(tuán)隊幾乎崩潰。后來我們發(fā)現(xiàn)改變傳代方式可以極大地降低殘留——這讓我深刻體會到：從科研到GMP，每一步都有坑，但每一步都值得。

第二波突破：化學(xué)重編程。

2022年，北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊帶來了顛覆性突破。他們僅使用化學(xué)小分子組合，成功誘導(dǎo)出多能干細(xì)胞（CiPSC）。這一技術(shù)完全避免了基因操作，讓重編程過程變得更加可控、簡單且安全。2025年，鄧宏魁團(tuán)隊又建立了更快更高效的化學(xué)重編程體系，誘導(dǎo)周期由原來的50天縮短到30天以內(nèi)，最短16天即可完成。我在一次行業(yè)會議上聽到這個消息時，第一反應(yīng)是：這是真正意義上的“中國方案”。

當(dāng)然，這一技術(shù)距離大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用還有工藝放大的路要走，但方向已經(jīng)明確。

我個人的判斷是：化學(xué)重編程正在把iPSC技術(shù)從“藝術(shù)”變成“工程”。過去，重編程的成功率很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗；現(xiàn)在，化學(xué)小分子組合讓整個過程變得標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)。這對于產(chǎn)業(yè)化至關(guān)重要。

四、全球競速：從實驗室到患者的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程——誰在領(lǐng)跑，誰在追趕？

2026年日本的藥物審批，是iPSC技術(shù)從“研究”走向“產(chǎn)業(yè)”的分水嶺。但日本并不是唯一的玩家。在這場全球競速中，美國、中國等多個產(chǎn)品已進(jìn)入或完成臨床試驗，覆蓋了從神經(jīng)退行性疾病到心血管疾病、從糖尿病到腫瘤免疫的廣泛適應(yīng)證譜系。

（一）日本：先行者率先獲批

憑借山中伸彌等科學(xué)家的原創(chuàng)優(yōu)勢，日本在iPSC領(lǐng)域一直扮演著先行者角色。2026年2月，兩款產(chǎn)品率先獲批上市：

ReHeart（心衰治療）：將iPSC分化心肌細(xì)胞制備成細(xì)胞層片，貼附于受損心臟表面。臨床數(shù)據(jù)顯示，8名重癥患者移植一年后癥狀均有改善，其中4名癥狀完全消失。

Amchepri（帕金森治療）：將iPSC分化多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射至患者腦內(nèi)，替代死亡神經(jīng)元。24個月隨訪顯示運動癥狀評分改善38%。

這兩款產(chǎn)品均采用同種異體（現(xiàn)貨型）策略，利用健康供體iPSC庫實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，標(biāo)志著細(xì)胞療法正在從“奢侈品”向“藥品”轉(zhuǎn)變。

（二）美國：多適應(yīng)證并行推進(jìn)

美國在iPSC領(lǐng)域的布局呈現(xiàn)“多點開花”的特點，覆蓋神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤免疫、內(nèi)分泌代謝等多個疾病領(lǐng)域，詳見表1。

表1 美國iPSC療法神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)證進(jìn)展

在腫瘤免疫領(lǐng)域，基于iPSC分化的自然殺傷細(xì)胞（iNK）療法正在加速推進(jìn)。這類產(chǎn)品通過基因編輯增強對腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷能力，實現(xiàn)“現(xiàn)貨型”規(guī)模化生產(chǎn)，已進(jìn)入臨床前及早期臨床階段。

在內(nèi)分泌代謝疾病領(lǐng)域，針對1型糖尿病的iPSC衍生胰島細(xì)胞療法已完成臨床前研究，正在向臨床試驗階段邁進(jìn)。

（三）中國：化學(xué)重編程原創(chuàng)突破，多個適應(yīng)證實現(xiàn)“全球首個”

中國在iPSC領(lǐng)域的崛起，得益于原始創(chuàng)新能力的突破和“中美雙報”策略的成熟應(yīng)用。

1. 原創(chuàng)技術(shù)：化學(xué)重編程（CiPSC）

北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊開創(chuàng)了完全避免基因操作的化學(xué)重編程技術(shù)：

2022年：首次報道使用化學(xué)小分子組合誘導(dǎo)獲得多能干細(xì)胞（CiPSC）

2024年：世界首例CiPSC來源胰島移植成功，該成果發(fā)表于Cell，獲國際干細(xì)胞領(lǐng)域廣泛關(guān)注。一名1型糖尿病患者從第75天起完全脫離胰島素注射，隨訪1年以上療效穩(wěn)定

2025年：建立更快更高效的化學(xué)重編程體系，誘導(dǎo)周期由原來的50天縮短到30天以內(nèi)，最短16天完成

這一技術(shù)為糖尿病治療提供了“中國方案”，在安全性和可控性上具有獨特優(yōu)勢。

2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。憾鄠€賽道實現(xiàn)“全球首個”

中國在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的進(jìn)展見表2。

表2 中國iPSC療法神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)證里程碑進(jìn)展

3. 心血管疾病

中國自主研發(fā)的人iPSC來源心肌細(xì)胞治療心力衰竭的創(chuàng)新藥，是全球首個在中美雙獲批IND的重度心衰細(xì)胞創(chuàng)新藥，目前正在中國、美國、新加坡、泰國開展多中心臨床試驗。

4. 產(chǎn)業(yè)進(jìn)展概覽

據(jù)公開信息統(tǒng)計，中國企業(yè)在帕金森病、漸凍癥、癲癇、多系統(tǒng)萎縮等多個適應(yīng)證上累計獲得數(shù)十項中美臨床試驗批件，多個產(chǎn)品進(jìn)入臨床I/II期階段（詳見表3）。

表3 中國企業(yè)iPSC療法臨床進(jìn)展概覽

（四）細(xì)胞庫建設(shè)：產(chǎn)業(yè)化的重要基石

iPSC療法的規(guī)模化應(yīng)用，離不開高質(zhì)量的細(xì)胞資源庫支撐。目前，中國正積極推進(jìn)HLA高匹配臨床級iPSC庫的建設(shè)：

日本計劃：以75個細(xì)胞系覆蓋全國80%的人口。

中國進(jìn)展：國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫（依托同濟(jì)大學(xué)生科院和附屬東方醫(yī)院建設(shè)）已建立可覆蓋60%人群的HLA配型iPSC庫（基于現(xiàn)有HLA分型數(shù)據(jù)的理論覆蓋），這是目前已知的亞洲最大規(guī)模的HLA高匹配臨床級iPSC庫。

需要說明的是，這一工作雖然不直接面向臨床，卻是“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品能否真正惠及患者的基礎(chǔ)——沒有標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞庫，就沒有可及性的細(xì)胞藥。

（五）全球格局小結(jié)

主要國家/地區(qū)iPSC療法發(fā)展格局見表4。

表4 主要國家/地區(qū)iPSC療法發(fā)展格局

監(jiān)管機構(gòu)對iPSC療法的態(tài)度，正在從“謹(jǐn)慎觀望”轉(zhuǎn)向“加速認(rèn)可”。值得注意的是，各國在iPSC領(lǐng)域的競爭是動態(tài)的，中國在化學(xué)重編程等原創(chuàng)技術(shù)上的突破正在改變?nèi)蚋窬帧?/p>

五、挑戰(zhàn)依然存在：光明中的審慎——致瘤性、免疫排斥、成本，三道必答題

盡管里程碑已經(jīng)樹立，但作為一線從業(yè)者，我們必須保持冷靜。山中伸彌教授本人就曾公開表示：“通過更多的臨床案例來驗證安全性和有效性是必不可少的過程……我們必須以科學(xué)的審慎態(tài)度，一步一步向前邁進(jìn)?！?/p>

目前，iPSC療法仍需克服以下三大核心挑戰(zhàn)：

第一，致瘤性。

未分化的iPSC有形成畸胎瘤的風(fēng)險。如何確保移植的細(xì)胞達(dá)到安全、有效的純度比例？如何檢測那千萬分之一的殘留未分化細(xì)胞？這是GMP生產(chǎn)中的極高門檻。我所在的實驗室，每一批細(xì)胞放行前都要經(jīng)過至少12項質(zhì)控檢測，其中半數(shù)以上與安全性相關(guān)。有同行問我：“這么多檢測，成本怎么降？”我的回答是：安全是不能討價還價的底線。

第二，免疫排斥。

即使是“現(xiàn)貨型”細(xì)胞，也需要進(jìn)行HLA配型。日本正在建立的iPSC庫計劃以75個細(xì)胞系覆蓋全國80%的人口，但中國人口基數(shù)大、種族多樣性更復(fù)雜，這個目標(biāo)實現(xiàn)起來難度更大。我們正在做的HLA高匹配庫，雖然只能覆蓋60%的人群（基于現(xiàn)有HLA分型數(shù)據(jù)的理論覆蓋），但已經(jīng)是目前國內(nèi)覆蓋面最廣的臨床級iPSC庫。

第三，成本。

目前的細(xì)胞藥物制備成本依然高昂。以目前的生產(chǎn)工藝測算，一劑“現(xiàn)貨型”iPSC細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)成本約為傳統(tǒng)小分子藥物的數(shù)十至上百倍。如何在保證質(zhì)量的前提下實現(xiàn)工藝的穩(wěn)定放大，是讓這些藥物進(jìn)入醫(yī)保、惠及大眾的關(guān)鍵。我個人的判斷是：未來5年，隨著自動化、封閉式生產(chǎn)系統(tǒng)的普及，成本有望下降一個數(shù)量級。

六、結(jié)語：二十年，只是一個開始——與所有同行共勉

從2006年那一個小小的培養(yǎng)皿，到2026年進(jìn)入臨床的救命藥，iPSC技術(shù)走過了二十年。

作為一名親歷者，我見證了這個領(lǐng)域從“冷板凳”到“風(fēng)口”的整個過程。我見過凌晨三點的實驗室，也經(jīng)歷過細(xì)胞污染后從頭再來的崩潰時刻。有人問我，為什么還在堅持？我說，因為每一次看到那些臨床數(shù)據(jù)——心衰患者重新站起來，帕金森患者重新拿起筷子——我都覺得，凌晨三點的實驗室，值得。

這場關(guān)于生命定義的認(rèn)知革命告訴我們：細(xì)胞的分化并非不可逆的單行道，生命的時鐘在分子層面是可以被重設(shè)的。

這或許只是一個序章。未來的十年，隨著基因編輯技術(shù)與iPSC技術(shù)的深度融合，以及“通用型”細(xì)胞庫的全球化普及，人類真的有可能迎來一個可以隨意更換“人體零件”的醫(yī)療新時代。

對于無數(shù)心衰、帕金森病、失明甚至糖尿病的患者來說，這場始于二十年前的科學(xué)探索，正將科幻中的“再生”，一點一點變成病房里的奇跡。

與所有在干細(xì)胞領(lǐng)域奮斗的同行共勉。

【作者簡介】

賈文文，國家干細(xì)胞轉(zhuǎn)化資源庫副主任，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副教授、博士生導(dǎo)師，上海干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究院特聘研究員。兼任上海同金干細(xì)胞科技有限公司副總經(jīng)理。2018-2025年曾任同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院干細(xì)胞基地GMP實驗室主任。

本碩博畢業(yè)于西北農(nóng)林科技大學(xué)，美國賓夕法尼亞州立大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士。

長期從事臨床級干細(xì)胞（iPSC、成體干細(xì)胞）制備、質(zhì)檢及臨床轉(zhuǎn)化研究。主持國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃課題等10余項，發(fā)表SCI論文50余篇，獲授權(quán)專利17項，參與制定干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)5項。

【關(guān)于“夢澤邀談”專欄】

本專欄由“細(xì)胞夢澤談”公眾號主理人夢澤先生發(fā)起，特邀生物醫(yī)藥領(lǐng)域、細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈的專家學(xué)者、企業(yè)創(chuàng)始人、臨床研究者、政策觀察者，就行業(yè)熱點問題進(jìn)行撰文觀察、深度分析與理性反思。不為流量，不為喧嘩，只為給關(guān)注這個領(lǐng)域的同行者，提供一份有價值的參考。

編輯、審校：夢澤

原標(biāo)題：《夢澤邀談2 |逆轉(zhuǎn)生命時鐘：iPSC技術(shù)二十年——從實驗室奇跡到“人體零件工廠”的蛻變》

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