生活里都有這樣的體會(huì)：如果長期沉迷于某種東西：煙酒、游戲、刷短視頻、甚至藥物，可能會(huì)變得越來越麻木。即便明明知道有風(fēng)險(xiǎn)、有危害，卻還是控制不住沖動(dòng)，對(duì)危險(xiǎn)、后果和壓力變得遲鈍，只想著繼續(xù)追求快感和刺激。這種 “越上癮越麻木、越麻木越上癮”僅僅是是心理問題嗎？或者說是大腦結(jié)構(gòu)悄悄發(fā)生改變了呢。

2026年4月6日，北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所孫琳琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在《Translational Psychiatry》發(fā)表題為：“ECM remodeling in the mPFC exacerbates cocaineinduced hyperactivity and impairs threat vigilance”的研究工作。

核心聚焦：本研究通過慢性可卡因小鼠模型，結(jié)合三維動(dòng)作捕捉與無監(jiān)督行為聚類分析發(fā)現(xiàn)：可卡因會(huì)造成小鼠前邊緣皮層細(xì)胞外基質(zhì)重塑，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、危險(xiǎn)感知下降，只有敲低Lox基因可部分挽救該表型。也就是說，成癮相關(guān)的基質(zhì)干預(yù)必須更具靶向性。

慢性可卡因暴露后果如何

作者首先對(duì)小鼠進(jìn)行了7天慢性可卡因處理，然后通過三維動(dòng)作捕捉系統(tǒng)記錄20分鐘自發(fā)行為。該系統(tǒng)可精準(zhǔn)追蹤小鼠16個(gè)身體關(guān)鍵位點(diǎn)，因此可以實(shí)現(xiàn)對(duì)行為的全面量化分析。

主成分分析顯示，在運(yùn)動(dòng)學(xué)和運(yùn)動(dòng)特征空間中，可卡因處理組與生理鹽水處理組呈現(xiàn)出截然不同的聚類分布?？煽ㄒ蚪o藥顯著增加了幀間距離并提高了所有身體區(qū)域的運(yùn)動(dòng)速度。這些效應(yīng)在治療的第4天最為明顯，這在運(yùn)動(dòng)學(xué)特征圖中清晰可見?？煽ㄒ虮┞哆€誘導(dǎo)了特征性的姿勢改變，增加了平均身體角度和體長，而身體高度保持不變，這表明小鼠表現(xiàn)出了趨向于僵直、過度伸展的姿勢轉(zhuǎn)變。

可卡因如何改變大腦結(jié)構(gòu)

為了研究可卡因?qū)CM的影響，作者給長期接觸可卡因的小鼠，對(duì)其大腦前額葉皮層做了WFA染色（WFA能標(biāo)記ECM和周圍神經(jīng)網(wǎng)PNN）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：可卡因會(huì)讓前額葉皮層里，彌散在間質(zhì)中的ECM信號(hào)變強(qiáng)，但PNN的數(shù)量沒變化；這種增強(qiáng)在大腦深層（第5層）最明顯，淺層（2/3層）雖有峰值但變化不大。另外，PNN主要包裹在PV+神經(jīng)元周圍（這類神經(jīng)元多在2/3層和5層），可卡因沒增加PV+神經(jīng)元的總數(shù)，卻讓被PNN包裹的PV+神經(jīng)元比例變高，且高強(qiáng)度PNN變多、中等強(qiáng)度的變少（PNN強(qiáng)度代表基質(zhì)密度）。

簡單說，長期接觸可卡因會(huì)讓大腦前額葉的ECM發(fā)生重組：間質(zhì)里的相關(guān)物質(zhì)變多、包裹特定神經(jīng)元的PNN變密，且這種變化在大腦不同深層有差異，尤其針對(duì)抑制性神經(jīng)元周圍的ECM。

修復(fù)成癮大腦，關(guān)鍵找到這個(gè)基因

為探究細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因是否導(dǎo)致chABC加重可卡因相關(guān)行為異常，研究者在PrL注射chABC并給予可卡因后，分別用siRNA敲低Lox和Spp1基因。qPCR證實(shí)兩種基因均被有效沉默。

結(jié)果顯示：敲低Lox或Spp1均無法改善chABC加劇的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)與整體姿勢異常；但只有敲低Lox能明顯改善小鼠對(duì)環(huán)境危險(xiǎn)的感知缺陷，增加威脅評(píng)估行為，減少嗅探，而Spp1無此作用。

這說明：Lox基因特異性參與調(diào)控chABC惡化的威脅感知障礙，且調(diào)控危險(xiǎn)警覺的分子通路與控制運(yùn)動(dòng)的通路相互獨(dú)立。

研究意義

本研究發(fā)現(xiàn)：長期可卡因會(huì)破壞大腦前額葉細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，降解基質(zhì)不僅無效，反而加重成癮相關(guān)行為異常，其背后關(guān)鍵是LOX的代償性升高。敲低LOX可特異性挽救危險(xiǎn)感知缺陷，為成癮治療提供了更精準(zhǔn)的新靶點(diǎn)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04014-5

原標(biāo)題：《為何成癮后膽子變大、不怕危險(xiǎn)？北京大學(xué)孫琳琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)揭示基質(zhì)失衡致成癮機(jī)制》

閱讀原文