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mRNA疫苗在新冠疫情期間的表現(xiàn)，讓大家看到了它無限的潛力。

在后新冠時(shí)代，因?yàn)閙RNA新冠疫苗名聲大噪的生物技術(shù)公司，開始紛紛押注另一個(gè)賽道——抗癌mRNA疫苗。

實(shí)際上，在新冠出現(xiàn)之前，mRNA疫苗就已經(jīng)嶄露頭角；不過，mRNA疫苗在新冠疫情期間的大規(guī)模應(yīng)用，為抗癌mRNA疫苗的研發(fā)和臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

就在2023和2024兩年間，一些振奮人心的臨床數(shù)據(jù)發(fā)布。有研究發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑，可使黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%至49%[1]；還有研究發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗與化療和免疫治療的序貫聯(lián)用，使胰腺癌的復(fù)發(fā)和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較未實(shí)現(xiàn)應(yīng)答的患者下降了92%[2]。

雖然抗癌mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)到3期臨床階段，但是對(duì)于mRNA疫苗究竟是如何激活T細(xì)胞的抗腫瘤活性，科學(xué)家仍知之甚少。一直以來，學(xué)界都認(rèn)為，基于cDNA和多肽的疫苗，啟動(dòng)CD8陽性T細(xì)胞嚴(yán)格依賴于?1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞?（cDC1）的直接呈遞和交叉呈遞。

然而，科學(xué)家萬萬沒想到的是，mRNA疫苗竟然打破常規(guī)，不走尋常路。

近日，由美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kenneth M. Murphy和William E. Gillanders，領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《自然》雜志發(fā)表一篇重要研究論文，直接把mRNA疫苗的反常寫在了標(biāo)題里（unconventional pathways）[3]。

他們發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗激活T細(xì)胞不依賴于cDC1，而是同時(shí)動(dòng)員cDC1和cDC2兩類細(xì)胞，通過功能冗余活化T細(xì)胞。最神奇的是，mRNA疫苗不僅通過樹突狀細(xì)胞的直接呈遞起作用，還利用一種名為“交叉裝扮”（cross-dressing）的粗暴方式，使樹突狀細(xì)胞直接從非造血細(xì)胞（肌肉細(xì)胞）表面獲取抗原復(fù)合體。

簡(jiǎn)單來說，cDC2細(xì)胞也參與了mRNA疫苗激活T細(xì)胞的過程；而且在mRNA的作用下，樹突狀細(xì)胞甚至不需要處理mRNA表達(dá)的抗原，直接從其他細(xì)胞表面搶抗原復(fù)合體就行了（交叉裝扮）。這種方式有個(gè)好處，在mRNA沒有進(jìn)入樹突狀細(xì)胞的情況下，樹突細(xì)胞可以從其他細(xì)胞表面獲取抗原復(fù)合體，然后激活T細(xì)胞。顯然，這種激活方式大大提升了激活抗腫瘤免疫的效率。

在研究一開始，Murphy/Gillanders團(tuán)隊(duì)先探索了一個(gè)重要問題：注射完mRNA疫苗之后，T細(xì)胞激活究竟是在哪里發(fā)生的。

因?yàn)橹坝醒芯空J(rèn)為，mRNA疫苗接種主要在注射部位的肌肉和引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo)抗原表達(dá)，因此CD8陽性T細(xì)胞的活化，可能是直接在注射部位完成的。不過，他們推翻了上述猜想。他們的研究結(jié)果顯示，肌肉注射mRNA疫苗后，脾臟、引流淋巴結(jié)、對(duì)側(cè)淋巴結(jié)乃至腸系膜淋巴結(jié)中均出現(xiàn)T細(xì)胞增殖。也就是說，mRNA疫苗激活T細(xì)胞是個(gè)全身性過程。

接下來就該考驗(yàn)cDC1和cDC2這兩種樹突狀細(xì)胞了。借助于特異性耗竭兩種樹突狀細(xì)胞的小鼠模型，他們意外發(fā)現(xiàn)，cDC1竟然不是必需的，cDC1和cDC2均可以激活T細(xì)胞。更神奇的是，抗原呈遞細(xì)胞上的MHC-I分子甚至都不是必需的。

我們都知道，幾乎所有有核細(xì)胞都會(huì)表達(dá)MHC-I，這些自帶的MHC-I主要用于展示細(xì)胞內(nèi)部合成的蛋白質(zhì)片段，便于免疫系統(tǒng)監(jiān)控細(xì)胞是否被感染或發(fā)生癌變。因此，如果注射到體內(nèi)的mRNA直接進(jìn)入了樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞會(huì)合成抗原蛋白，然后用自己的MHC-I把抗原提呈出來。

然而，很多時(shí)候，mRNA產(chǎn)生的抗原主要存在于實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如肌肉），而真正負(fù)責(zé)跑去淋巴結(jié)“報(bào)信”的樹突狀細(xì)胞并不一定被mRNA感染，或者感染量極低，這個(gè)時(shí)候樹突狀細(xì)胞就可以通過交叉裝扮的方式，獲取抗原復(fù)合體，進(jìn)而完成對(duì)T細(xì)胞的激活。

至于樹突狀細(xì)胞為何會(huì)通過交叉裝扮的方式獲取抗原復(fù)合體，研究人員也做了一定的探索，他們發(fā)現(xiàn)還是mRNA在推動(dòng)這個(gè)現(xiàn)象的發(fā)生。簡(jiǎn)單來說，mRNA本身能強(qiáng)烈激活機(jī)體的I型干擾素反應(yīng)，這種干擾素環(huán)境會(huì)促使樹突狀細(xì)胞去獲取非造血細(xì)胞（如肌肉細(xì)胞）表面的抗原復(fù)合物。

需要強(qiáng)調(diào)的是，如果這條信號(hào)通路被阻斷，樹突狀細(xì)胞通過交叉裝扮獲取并呈遞抗原的能力會(huì)受損，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞啟動(dòng)被顯著抑制。這也說明，I型干擾素信號(hào)是mRNA疫苗發(fā)揮免疫激活作用的核心驅(qū)動(dòng)力之一。

在這個(gè)研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，cDC1和cDC2誘導(dǎo)出的T細(xì)胞表型存在差異。cDC1 啟動(dòng)的 T 細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖潛力和“超級(jí)擴(kuò)增”克隆，且在轉(zhuǎn)錄譜上表現(xiàn)出更多的干細(xì)胞樣和周期性特征；而 cDC2 啟動(dòng)的 T 細(xì)胞則分化出更高比例的終末效應(yīng)細(xì)胞。

總的來說，這個(gè)研究刷新了我們對(duì)mRNA疫苗激活T細(xì)胞機(jī)制的認(rèn)知，這一發(fā)現(xiàn)有望為抗癌mRNA疫苗的改進(jìn)提供新思路。

原標(biāo)題：《《自然》：顛覆免疫學(xué)常識(shí)！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗竟讓樹突細(xì)胞從其他細(xì)胞表面搶抗原復(fù)合體，激活T細(xì)胞丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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