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高脂飲食于健康有很多不利的影響。

其中一個(gè)重要的方面就是損害人體免疫系統(tǒng)。

雖然我已經(jīng)有了上述認(rèn)知，但是在看到日本團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究成果時(shí)，還是大吃了一驚。

近日，由日本京都大學(xué)Sidonia Fagarasan和Masaki Tajima聯(lián)合領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《自然·免疫學(xué)》上發(fā)表一篇重要研究論文[1]。

他們基于小鼠模型發(fā)現(xiàn)，即使是短期的高脂飲食，也會(huì)讓T細(xì)胞發(fā)生代謝重編程，導(dǎo)致T細(xì)胞的細(xì)胞膜被“植入”易發(fā)生過氧化反應(yīng)的多不飽和脂肪酸磷脂；這種持久的印跡讓T細(xì)胞在面對(duì)腫瘤微環(huán)境的氧化應(yīng)激壓力時(shí)，極易發(fā)生鐵死亡或功能受損，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充黃嘌呤或者生物蝶呤類物質(zhì)，可以修復(fù)這種代謝缺陷，增強(qiáng)T細(xì)胞的存活率，并恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤能力。

這一發(fā)現(xiàn)說明，飲食是調(diào)節(jié)免疫適應(yīng)性的關(guān)鍵因素，也為提升癌癥免疫治療效果提供了新的代謝干預(yù)靶點(diǎn)。

為了了解高脂飲食對(duì)抗腫瘤免疫的影響，京都大學(xué)的研究人員給小鼠設(shè)計(jì)了三種飲食方案：高脂飲食（HFD，60%的熱量來自脂肪，持續(xù)12周），正常飲食（ND，10%熱量來自脂肪，持續(xù)12周），短期高脂飲食（SD，先吃6周高脂飲食，然后吃6周正常飲食）。持續(xù)12周的上述三種飲食方案，都不會(huì)導(dǎo)致高血脂和高血糖。

在第12周，研究人員開始給三組小鼠接種肺癌細(xì)胞系，腫瘤接種后第28天，SD組和HFD組小鼠的腫瘤體積顯著大于ND組。與ND組小鼠相比，SD組和HFD組小鼠腫瘤引流淋巴結(jié)中的CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量顯著降低，腫瘤浸潤(rùn)性CD8陽性T細(xì)胞也呈現(xiàn)類似的趨勢(shì)，但脾臟中的CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量未見此現(xiàn)象。此外，還可以發(fā)現(xiàn)，與ND組小鼠相比，SD組和HFD組小鼠腫瘤浸潤(rùn)性CD8陽性T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ、穿孔素和顆粒酶B均減少，也就是活性下降了。

以上結(jié)果說明，高脂飲食暴露可能導(dǎo)致CD8陽性T細(xì)胞抗腫瘤能力受損，即使是短期的高脂飲食暴露，這種不利影響也能持續(xù)存在。

那高脂飲食之后，CD8陽性T細(xì)胞中究竟發(fā)生了什么呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，SD和HFD組小鼠的CD8陽性T細(xì)胞膜中，富集了大量易發(fā)生過氧化反應(yīng)的多不飽和脂肪酸磷脂，而黃嘌呤是T細(xì)胞中下降最顯著的代謝物。不難看出，HFD不僅會(huì)改變CD8陽性T細(xì)胞的膜脂，還會(huì)導(dǎo)致代謝物發(fā)生持久的變化。不過，CD4陽性T細(xì)胞和B細(xì)胞中黃嘌呤水平并沒有發(fā)生改變。

既然黃嘌呤發(fā)生了顯著下降，說明黃嘌呤可能發(fā)揮著保護(hù)T細(xì)胞的作用，究竟是如何保護(hù)的呢？

研究人員從分解代謝和合成代謝兩個(gè)角度展開了探索，最終發(fā)現(xiàn)CD8陽性T細(xì)胞將外源黃嘌呤轉(zhuǎn)化為GTP，對(duì)于CD8陽性T細(xì)胞的存活至關(guān)重要。

GTP的出現(xiàn)引起了研究人員的注意，因?yàn)樗呛铣蓮?qiáng)效抗氧化劑四氫生物蝶呤（BH4）的重要中間體；前面我們已經(jīng)介紹過，高脂飲食讓T細(xì)胞膜中出現(xiàn)了易發(fā)生過氧化反應(yīng)的多不飽和脂肪酸磷脂，或許黃嘌呤就是通過防止過氧化保護(hù)T細(xì)胞。

事實(shí)確實(shí)如此，黃嘌呤轉(zhuǎn)化成BH4，對(duì)CD8陽性T細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下的存活至關(guān)重要。此外，來源于SD/HFD小鼠的CD8陽性T細(xì)胞，在面對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑時(shí)死亡比例顯著升高，鐵死亡抑制劑可以特異性阻止上述過程。

值得注意的是，即便將被高脂飲食打上代謝印跡的T細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到正常飲食小鼠體內(nèi)，它們對(duì)鐵死亡的易感性依然存在，這也足以證明高脂飲食對(duì)T細(xì)胞不利影響的持久性。

那補(bǔ)充黃嘌呤或BH4，可以改善抗腫瘤免疫反應(yīng)嗎？

研究人員發(fā)現(xiàn)，給SD/HFD小鼠注射黃嘌呤等BH4的前體物質(zhì)，可顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)，甚至能將抗腫瘤免疫效果恢復(fù)至正常飲食小鼠的水平。從機(jī)制上來看，黃嘌呤轉(zhuǎn)化生成的BH4降低了腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)的脂質(zhì)過氧化水平，從而“解救”了受損的T細(xì)胞免疫。

總的來說，這項(xiàng)研究成果表明，高脂飲食通過在CD8陽性T細(xì)胞中留下多不飽和脂肪酸磷脂和黃嘌呤耗竭的代謝印記，使T細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中更易發(fā)生鐵死亡；而通過激活黃嘌呤補(bǔ)救途徑補(bǔ)充BH4，可以有效修復(fù)這種代謝損傷并增強(qiáng)癌癥免疫療法。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Tajima M, Hao H, Zhang B, et al. Purine salvage pathway protects CD8+ T cells from metabolic stress. Nat Immunol. Published online April 13, 2026. doi:10.1038/s41590-026-02491-w

本文作者丨BioTalker

原標(biāo)題：《《自然》子刊：短暫高脂飲食，持久傷害免疫！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，哪怕是短期的高脂飲食，也會(huì)讓T細(xì)胞更易鐵死亡，持久損抗癌免疫丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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