生命科學(xué)

Life science

全球每年開(kāi)具近7000萬(wàn)張抗精神病藥物處方，這些藥物雖能有效控制精神分裂癥患者的幻覺(jué)和妄想，卻常帶來(lái)一個(gè)令人困擾的副作用——認(rèn)知功能下降?；颊吆图覍俳?jīng)常發(fā)現(xiàn)，服藥后雖然疾病癥狀減輕了，但反應(yīng)變慢、記憶力減退、注意力不集中等問(wèn)題隨之而來(lái)。長(zhǎng)期以來(lái)，學(xué)界將這些認(rèn)知損害歸因于疾病本身進(jìn)展或藥物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的直接作用，卻忽視了一個(gè)關(guān)鍵事實(shí)：這些藥物在穿越血腦屏障之前，首先經(jīng)過(guò)的是腸道，而腸道微生物是否以及在其中扮演著怎樣的角色尚不清楚。

2026年4月20日，徐州醫(yī)科大學(xué)于英華、黃旭楓、鄭葵陽(yáng)團(tuán)隊(duì)合作在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Cell Host &Microbe上發(fā)表了題為“Gut microbiota-derived ergothioneine alleviates antipsychotic-induced synaptic and cognitive impairments”的研究論文，該研究揭示了抗精神病藥物通過(guò)耗竭腸道微生物產(chǎn)生的麥角硫因（強(qiáng)大的抗氧化劑），進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，而補(bǔ)充這種天然抗氧化物可有效逆轉(zhuǎn)藥物引起的突觸損傷和記憶缺陷。

從現(xiàn)有認(rèn)知來(lái)看，精神分裂癥患者本身存在腸道微生物群失調(diào)，抗精神病藥物又具有抗菌活性，兩者疊加使得區(qū)分疾病所致和藥物所致的認(rèn)知損害變得困難。但研究團(tuán)隊(duì)注意到一個(gè)關(guān)鍵線索：長(zhǎng)期服用奧氮平等藥物的患者，其腸道屏障功能明顯受損，血漿脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）水平升高，這提示系統(tǒng)性炎癥可能是連接腸道與腦功能損傷的橋梁。更關(guān)鍵的是，這些腸道改變?cè)谟盟幵缙诰鸵殉霈F(xiàn)，遠(yuǎn)早于認(rèn)知損害的完全顯現(xiàn)。

腸道屏障率先報(bào)警：藥物損傷的起點(diǎn)不在大腦

為了厘清因果關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)體系。在接受持續(xù)8周的奧氮平處理后，小鼠腸道微生物組成發(fā)生顯著改變：藍(lán)細(xì)菌門(mén)顯著耗竭，而變形菌門(mén)和放線菌門(mén)豐度卻出現(xiàn)擴(kuò)張。進(jìn)一步的宏基因組學(xué)分析顯示，谷胱甘肽代謝和組氨酸代謝通路受到嚴(yán)重抑制。腸道屏障功能指標(biāo)全面惡化：結(jié)腸粘液層厚度減少45%，緊密連接蛋白Occludin和ZO1下調(diào)近一半，細(xì)菌與腸上皮距離縮短，血漿脂多糖水平升高。這些結(jié)果表明，慢性藥物暴露不僅改變微生物生態(tài)，更破壞了腸道物理屏障。

但真正揭示因果關(guān)系的是糞菌移植實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)將奧氮平處理小鼠的糞便菌群移植到無(wú)菌健康小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受移植的小鼠不僅重現(xiàn)了腸道屏障缺陷，更出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙，其在Y迷宮和新物體位置識(shí)別測(cè)試中表現(xiàn)顯著下降。反之，將健康小鼠的糞便菌群移植給奧氮平治療小鼠，則能顯著改善其腸道屏障功能和認(rèn)知表現(xiàn)。這一因果閉環(huán)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，微生物菌群的改變是藥物誘導(dǎo)認(rèn)知損害的充分且必要條件。

圖1. 研究?jī)?nèi)容示意圖

糞菌移植鎖定因果：菌群改變是認(rèn)知損害的條件

接下來(lái)的多組學(xué)分析將焦點(diǎn)鎖定在一種此前被忽視的小分子——麥角硫因（ergothioneine, ET），這是一種含硫組氨酸衍生物，由特定腸道微生物通過(guò)egtBD操縱子合成，無(wú)法被人體自身合成，完全依賴(lài)飲食和微生物來(lái)源。非靶向代謝組學(xué)顯示，ET是奧氮平處理后腦組織中下調(diào)最顯著的代謝物。宏基因組學(xué)進(jìn)一步證實(shí)，產(chǎn)麥角硫因的藍(lán)細(xì)菌及其相關(guān)酶（EgtA-E、Ggt）明顯減少。更加重要的是，在首次發(fā)病、未用藥的精神分裂癥患者中，其血液ET水平顯著高于長(zhǎng)期服用奧氮平的患者，且ET水平與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)趨勢(shì)。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ET的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制是多層次的。他們發(fā)現(xiàn)，麥角硫因的缺乏會(huì)加重海馬區(qū)的氧化應(yīng)激，主要表現(xiàn)為丙二醛升高、超氧化物歧化酶活性降低，同時(shí)激活氧化還原敏感性的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），而活化的PTP1B則可抑制轉(zhuǎn)錄因子NRF2的活性，削弱其介導(dǎo)的抗氧化防御，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)損傷：突觸后致密區(qū)變薄、突觸間隙增寬、樹(shù)突棘成熟度下降和認(rèn)知功能障礙。不過(guò)，補(bǔ)充麥角硫因或神經(jīng)元特異性敲除PTP1B均可有效阻斷上述病理過(guò)程，提示麥角硫因-PTP1B-NRF2軸是抗精神病藥物導(dǎo)致認(rèn)知副作用的關(guān)鍵分子通路。體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)帶來(lái)了更令人振奮的結(jié)果，補(bǔ)充麥角硫因可顯著逆轉(zhuǎn)由奧氮平等抗精神病藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知和突觸損傷。具體而言，補(bǔ)充麥角硫因后，小鼠在Y迷宮和新物體位置識(shí)別測(cè)試中明顯改善空間記憶與物體位置辨別能力。此外，補(bǔ)充產(chǎn)麥角硫因的藍(lán)細(xì)菌同樣能夠改善奧氮平引起的認(rèn)知缺陷。因此，這些結(jié)果證實(shí)，補(bǔ)充麥角硫因或恢復(fù)產(chǎn)麥角硫因的菌群可有效對(duì)抗抗精神病藥物所致的神經(jīng)突觸損傷和記憶功能障礙。

麥角硫因：被耗竭的護(hù)腦分子，補(bǔ)回來(lái)就能逆轉(zhuǎn)損傷

更令人矚目的是這一機(jī)制的普適性。研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了氯氮平、利培酮、氟哌啶醇、阿立哌唑等不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物，發(fā)現(xiàn)它們均導(dǎo)致血液和腦組織ET水平顯著降低，且耗竭程度與臨床認(rèn)知副作用發(fā)生率的文獻(xiàn)報(bào)道趨勢(shì)相符。ET補(bǔ)充對(duì)每種藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙均顯示顯著改善效果。

總之，這項(xiàng)研究打破了抗精神病藥物認(rèn)知副作用「不可避免」的傳統(tǒng)認(rèn)知，將其重新定義為一種可干預(yù)的“藥物-微生物-代謝物-腦軸”失調(diào)。麥角硫因作為連接腸道微生物與認(rèn)知功能的關(guān)鍵效應(yīng)分子，為精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)干預(yù)開(kāi)辟了新途徑。臨床實(shí)踐中，血液ET水平有望成為預(yù)測(cè)患者認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，而ET補(bǔ)充或產(chǎn)ET益生菌的聯(lián)合應(yīng)用，可能在不犧牲抗精神病療效的前提下，顯著改善患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。

不過(guò)，當(dāng)前的人類(lèi)證據(jù)仍局限于小樣本橫斷面研究，尚未有前瞻性干預(yù)試驗(yàn)證實(shí)ET補(bǔ)充在人體中的有效性和安全性。此外，ET與抗精神病藥物療效的相互作用、長(zhǎng)期使用的最佳劑量、以及在不同精神疾病亞型中的適用性，都有待更大規(guī)模的臨床研究闡明。同時(shí)ET通過(guò)改善腸道屏障功能產(chǎn)生的系統(tǒng)性獲益，與其直接神經(jīng)保護(hù)作用的相對(duì)貢獻(xiàn)，仍需進(jìn)一步解析。

相關(guān)論文信息

研究成果發(fā)表在Cell Press旗下期刊

Cell Host &Microbe，

原標(biāo)題：《Cell Host &Microbe：抗精神病藥越吃越呆？徐州醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)腸菌代謝物或可挽救 | Cell Press論文速遞》

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