Cell系列綜述：鄭明華/唐道林/王福俤系統(tǒng)總結脂肪肝中鐵死亡

2026-04-27 06:07

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病，影響近三分之一的成年人，其涵蓋了一系列肝臟疾病，從單純性脂肪變性到代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、晚期纖維化和肝硬化。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質過氧化驅動的鐵依賴性程序性細胞死亡方式，已成為 MASLD 中的關鍵致病機制。鑒于肝臟在鐵和脂質代謝中的關鍵作用，肝細胞極易受到鐵死亡損傷，這會加劇肝臟的氧化應激、炎癥和纖維化。除了肝臟，鐵死亡還與 MASLD 中的全身性代謝功能障礙和肝外器官受累有關。

近日，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院鄭明華教授、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心唐道林教授、浙江大學王福俤教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊 Med 上發(fā)表了題為：Ferroptosis in MASLD: From molecular mechanisms to therapeutic opportunities 的綜述論文。

該綜述總結了鐵死亡與代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）譜系疾病進展相關的分子通路，整合了來自臨床前和臨床研究的證據。該綜述還討論了新興的生物標志物以及針對鐵死亡的治療策略，包括鐵螯合劑、抗氧化劑和脂質過氧化抑制劑。了解代謝應激和鐵死亡信號如何相互作用，可能會為治療 MASLD 及其全身性并發(fā)癥開辟新途徑。

有近三分之一成年人的肝臟里可能正悄悄發(fā)生著“脂肪堆積”，這種情況在醫(yī)學上被稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）。它已成為全球最常見的慢性肝病。過去，我們只知道不健康的生活方式是其元兇，但脂肪肝是如何一步步從單純的“胖”發(fā)展為肝炎、肝纖維化，甚至肝癌的？

近年來的研究比哦啊嗎，一種名為“鐵死亡”（Ferroptosis）的程序性細胞死亡方式，可能是推動這一切的“關鍵開關”。

什么是“鐵死亡”？

簡單來說，鐵死亡是一種脂質過氧化驅動的鐵依賴性程序性細胞死亡方式。它和我們熟知的細胞“凋亡”不同。我們可以把細胞想象成一個工廠，細胞膜就是工廠的圍墻。當細胞內鐵元素過多（鐵代謝紊亂），同時脂肪（尤其是多不飽和脂肪酸）容易“生銹”（脂質過氧化），而工廠自身的“防御系統(tǒng)”（例如發(fā)揮抗氧化作用的 GPX4 酶）又失靈時，圍墻（細胞膜）就會因為“銹蝕”而破裂，最終導致整個工廠（細胞）的崩塌。這個過程就是細胞的鐵死亡。

肝臟作為人體代謝鐵和脂肪的核心器官，肝細胞天生就更容易遭受這種鐵“銹蝕”的傷害。

一把鑰匙，打開脂肪肝惡化的三重門

這篇發(fā)表在 Med 期刊的重磅綜述，系統(tǒng)闡述了鐵死亡如何像一把鑰匙，打開了脂肪肝從輕度到重度，從肝臟到全身的“惡化之門”。

第一重門：從單純“脂肪肝”到“脂肪性肝炎”

在疾病早期（單純性脂肪變），肝細胞雖然堆積了脂肪，但鐵死亡并不明顯。然而，過多的脂肪（特別是易氧化的類型）和開始紊亂的鐵代謝，已經埋下了火藥桶。當疾病進展到脂肪性肝炎（MASH）階段，鐵過載和抗氧化的谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)減弱，會直接引爆鐵死亡。肝細胞的死亡會釋放“危險信號”（例如 HMGB1），招募炎癥細胞，形成“死亡-炎癥”的惡性循環(huán)，肝炎就此發(fā)生。

第二重門：從“肝炎”到“肝纖維化/肝硬化”

鐵死亡不僅殺死肝細胞，其產生的“銹蝕”產物（例如 4-HNE、MDA）還會激活肝臟中的肝星狀細胞。這些細胞被異常激活后，會瘋狂分泌膠原蛋白等材料，導致正常的肝臟結構被疤痕組織（細胞外基質）取代，這就是肝纖維化，再進一步就是肝硬化。

第三重門：從“肝病”到“肝癌”

長期的鐵過載和氧化壓力，會損害細胞中的 DNA，激活一些致癌通路（例如 Wnt/β-catenin），為肝細胞癌（HCC）的發(fā)生創(chuàng)造溫床。值得注意的是，有些已經癌變的細胞反而能“駕馭”鐵死亡，通過增強自身的抗氧化能力（例如上調 GPX4 表達水平）在惡劣環(huán)境中生存。因此，調控鐵死亡也成為預防和治療肝癌的新思路。