隨著生物技術(shù)飛速發(fā)展，一種旨在通過(guò)撥慢細(xì)胞發(fā)育“時(shí)鐘”來(lái)逆轉(zhuǎn)衰老的新興技術(shù)，即細(xì)胞部分重編程，正迎來(lái)現(xiàn)實(shí)層面的關(guān)鍵檢驗(yàn)。

據(jù)英國(guó)《自然》雜志報(bào)道，這種新技術(shù)在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出恢復(fù)組織功能的潛力，并有望于今年啟動(dòng)首次人體臨床試驗(yàn)。研究人員希望借此回答一個(gè)核心問(wèn)題：在不引發(fā)嚴(yán)重副作用的前提下，衰老細(xì)胞能否被安全地“變年輕”。

圖片由AI生成

從“重置人生”到“部分回退”

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)現(xiàn)，通過(guò)引入4種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，統(tǒng)稱(chēng)“山中因子”），可將成熟體細(xì)胞重新編程為具有多向分化潛能的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。換句話說(shuō)，一個(gè)已經(jīng)“定型”的成熟細(xì)胞，可重新被“拉回”類(lèi)似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，獲得再次分化的能力。這一突破性成果不僅改變了干細(xì)胞研究范式，也為再生醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了新路徑，并最終獲得諾貝爾獎(jiǎng)?wù)J可。

然而，“完全重置”帶來(lái)的不只是潛力，還有風(fēng)險(xiǎn)。一旦細(xì)胞回到過(guò)于原始的狀態(tài)，其分化路徑可能失控，甚至帶來(lái)腫瘤隱患。如何在“可塑性”與“安全性”之間取得平衡，成為擺在研究者面前的核心問(wèn)題。

在此背景下，一種更為克制的思路開(kāi)始浮現(xiàn)。既然完全重來(lái)代價(jià)過(guò)高，是否可以只讓細(xì)胞“年輕一點(diǎn)”？于是，研究人員開(kāi)始嘗試縮短這些因子的作用時(shí)間，讓細(xì)胞狀態(tài)僅發(fā)生“部分回退”，在恢復(fù)部分功能的同時(shí)盡量保留原有類(lèi)型。這一策略被稱(chēng)為“部分重編程”。

這一概念在提出之初并未引起廣泛關(guān)注。直到2016年，美國(guó)索爾克研究所團(tuán)隊(duì)通過(guò)周期性開(kāi)啟和關(guān)閉山中因子，在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)重編程過(guò)程的動(dòng)態(tài)控制，相關(guān)研究才真正引發(fā)學(xué)界重視。實(shí)驗(yàn)顯示，該方法不僅延長(zhǎng)了早衰癥模型小鼠的壽命，還顯著改善了其肌肉和胰腺的再生能力。

隨后幾年，相關(guān)研究迅速增長(zhǎng)。科學(xué)家利用山中因子讓皮膚細(xì)胞年輕化、減少瘢痕，促進(jìn)了肌肉和心臟再生，甚至改善了老年小鼠的記憶表現(xiàn)。這些結(jié)果提示，細(xì)胞的“年齡”狀態(tài)，或許并非完全不可逆。

“返老”與“失控”僅一步之遙

盡管前景令人期待，但“部分重編程”始終伴隨著潛在風(fēng)險(xiǎn)，其關(guān)鍵難點(diǎn)在于調(diào)控的“分寸”。如果重編程程度不足，則效果有限。而一旦超過(guò)閾值，細(xì)胞可能進(jìn)一步滑向完全未分化狀態(tài)，失去原有功能，甚至具備異常增殖能力。

為降低潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究人員嘗試對(duì)重編程因子做“減法”，去除與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的c-Myc蛋白。在一項(xiàng)引人關(guān)注的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員將剩余的3種因子導(dǎo)入老年小鼠全身細(xì)胞。該研究論文主要作者之一、美國(guó)生物技術(shù)公司Rejuvenate Bio首席科學(xué)官諾亞·戴維森回憶稱(chēng)，實(shí)驗(yàn)之初，團(tuán)隊(duì)一度擔(dān)心小鼠難以存活。然而，隨后數(shù)月并未觀察到明顯腫瘤，相反，小鼠多項(xiàng)健康指標(biāo)有所改善，壽命也長(zhǎng)于未處理對(duì)照組。

不過(guò)，這一策略并未完全消除爭(zhēng)議。有研究者指出，c-Myc在細(xì)胞增殖等過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用，將其去除可能帶來(lái)新的不確定性。此外，不同細(xì)胞類(lèi)型對(duì)重編程的反應(yīng)存在明顯差異，一種對(duì)某類(lèi)細(xì)胞適宜的調(diào)控強(qiáng)度，可能對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)度刺激。這意味著，未來(lái)的應(yīng)用很可能需要針對(duì)特定細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行精細(xì)設(shè)計(jì)，而難以采用“一刀切”的方案。

人體試驗(yàn)或從視神經(jīng)修復(fù)開(kāi)啟

盡管挑戰(zhàn)仍存，這一領(lǐng)域已迅速吸引學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界關(guān)注。近年來(lái)，多家生物技術(shù)公司相繼布局，相關(guān)研究獲得大量資本支持。

目前，美國(guó)生命生物科學(xué)公司有望率先開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)。該公司基于麻省理工學(xué)院懷特海德研究所遺傳學(xué)家呂垣澄等人的研究進(jìn)展，計(jì)劃利用病毒載體，將3種重編程因子導(dǎo)入患者的一只眼睛，用于治療青光眼或缺血性視神經(jīng)病變引起的神經(jīng)損傷。

根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究將分階段推進(jìn)。初期僅納入少量受試者，主要評(píng)估安全性。相關(guān)基因通過(guò)“可控開(kāi)關(guān)”進(jìn)行調(diào)節(jié)，只有在特定藥物作用下才會(huì)被激活。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還將對(duì)參與者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，持續(xù)監(jiān)測(cè)潛在不良反應(yīng)。

不過(guò)，即便試驗(yàn)取得積極結(jié)果，科學(xué)界對(duì)其意義仍存在不同解讀。有觀點(diǎn)認(rèn)為，即使實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生，也更接近“功能修復(fù)”，而非嚴(yán)格意義上的“逆轉(zhuǎn)衰老”。但也有研究者指出，從臨床角度看，只要能夠安全恢復(fù)因年齡喪失的功能，就已經(jīng)具有重要價(jià)值。

逆轉(zhuǎn)衰老的機(jī)制仍待進(jìn)一步厘清

“部分重編程”的興起，也在悄然改變?nèi)藗儗?duì)衰老機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，衰老主要源于分子損傷的不斷累積。但越來(lái)越多研究表明，細(xì)胞內(nèi)的“表觀基因組”同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。具體而言，DNA上的化學(xué)修飾，如甲基化等，會(huì)隨時(shí)間發(fā)生系統(tǒng)性變化，從而影響基因表達(dá)，并最終改變細(xì)胞功能。

重編程因子正是通過(guò)作用于這一調(diào)控體系，使部分“衰老標(biāo)記”被重置，從而讓細(xì)胞表現(xiàn)出更年輕的狀態(tài)。有研究甚至發(fā)現(xiàn)，在類(lèi)阿爾茨海默病模型小鼠中，對(duì)記憶相關(guān)神經(jīng)元進(jìn)行部分重編程，不僅改善了認(rèn)知能力，還能糾正異常的表觀遺傳狀態(tài)。

不過(guò)，科學(xué)家也坦言，這一過(guò)程的具體機(jī)制仍未完全弄清。不同實(shí)驗(yàn)路徑，無(wú)論是基因調(diào)控還是化學(xué)方法，似乎都能在一定程度上實(shí)現(xiàn)類(lèi)似效果，但其內(nèi)在原理仍有待進(jìn)一步探索。

（原標(biāo)題為《撥慢細(xì)胞發(fā)育“時(shí)鐘”逆轉(zhuǎn)衰老，部分重編程技術(shù)人體臨床試驗(yàn)即將開(kāi)啟》）