4月26日，清華大學(xué)講席教授、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、生物學(xué)家顏寧連發(fā)兩條長微博，言辭犀利地回應(yīng)了網(wǎng)絡(luò)上長期以來針對她本人及結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的種種非議。對于普通人來說，看到了顏寧的回?fù)簦瑓s沒看懂回?fù)糸L文中談到的一些科研話題。

顏寧從事的是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究。科學(xué)家們對蛋白質(zhì)等生命基本元素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，進(jìn)而了解它們的功能，為藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。顏寧曾帶領(lǐng)團(tuán)隊首次解析人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1，在離子通道結(jié)構(gòu)解析等領(lǐng)域也做出了重要貢獻(xiàn)，成果受到學(xué)界廣泛認(rèn)可。

然而，“人紅是非多”，有一條她的攻擊者貶低其工作的基本理由：結(jié)構(gòu)生物學(xué)中解析蛋白質(zhì)等工作無非是在冷凍電鏡等昂貴設(shè)備加持下做出的重復(fù)性勞動，沒有原創(chuàng)性可言。顏寧等頭部科學(xué)家憑借這些別的研究組可能沒有的設(shè)備，發(fā)論文“灌水”，“德不配位”。

而在AI（人工智能）快速發(fā)展的當(dāng)下，這種批評又有了新的論調(diào)：擅長重復(fù)性工作的AI終將取代這些結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的工作，顏寧等人馬上就要“混不下去”了，這才回到國內(nèi)。

顏寧在微博中對這兩種觀點進(jìn)行了回?fù)?。借由其最新發(fā)布的研究成果，顏寧說，冷凍電鏡“加速了理解生命、藥物研發(fā)的進(jìn)程”，但仍然只是一種發(fā)現(xiàn)規(guī)律的工具，需要科學(xué)家提出生物學(xué)問題；而AI賦能則讓科學(xué)家“擺脫一部分重復(fù)勞動”，但其預(yù)測的結(jié)果目前仍然無法取代真實世界的探索。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)與冷凍電鏡

生命體由無數(shù)個蛋白質(zhì)等生物大分子維持運轉(zhuǎn)。它們有的負(fù)責(zé)搬運氧氣，有的負(fù)責(zé)消化食物，有的負(fù)責(zé)抵御病毒。

在微觀世界里，結(jié)構(gòu)很大程度決定功能。如果某種蛋白質(zhì)發(fā)生突變導(dǎo)致了疾?。ū热绨┘?xì)胞表面的受體蛋白），人類想要研發(fā)靶向藥物，就必須知道蛋白質(zhì)長什么樣。這就是結(jié)構(gòu)生物學(xué)對人類健康最直接的意義。

但問題是，蛋白質(zhì)太小了，普通的光學(xué)顯微鏡根本看不見。另外，它們還處于動態(tài)變化之中，結(jié)構(gòu)難以捕捉。在冷凍電鏡成熟之前，科學(xué)家們主要使用“X射線晶體學(xué)”來解析結(jié)構(gòu)，讓蛋白質(zhì)在特殊溶液中“結(jié)晶”固定下來，再用X射線去照射它們，通過其“影子”——衍射圖譜來倒推它們的結(jié)構(gòu)。DNA等物質(zhì)的結(jié)構(gòu)就是通過這種方法發(fā)現(xiàn)的。

冷凍電鏡的原理則是通過瞬間超低溫冷凍，讓蛋白質(zhì)定型，再使用高能電子束轟擊，在底片上留下分子的二維剪影，將不同角度的剪影拼接，推理其結(jié)構(gòu)。冷凍電鏡技術(shù)不需要讓蛋白質(zhì)結(jié)晶，能夠捕捉更復(fù)雜的生物大分子以及更加“脆弱”的膜蛋白等物質(zhì)的瞬時動態(tài)結(jié)構(gòu)，這是一個很大的突破。該技術(shù)的三位發(fā)明者于2017年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。

顏寧提到，冷凍電鏡的問世讓結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究人員“喜大普奔”，“終于不用把寶貴的時間用在令人絕望的結(jié)晶這一步了”。但冷凍電鏡究其本質(zhì)，也“就是個顯微鏡”，是生物發(fā)現(xiàn)的眾多方法中的一種。

除了直接觀察結(jié)構(gòu)、研究背后的機制以外，科學(xué)家還可以通過遺傳學(xué)方法，通過基因型對應(yīng)生物表型，也可以通過生化實驗的方法，通過不斷地拆解、篩選和濃縮來搞清楚某個生物過程中的關(guān)鍵物質(zhì)。

顏寧解釋道，這些技術(shù)看似繁瑣且重復(fù)，但都只是手段，其目的是通過結(jié)構(gòu)這一媒介，“理解生物機制，搞清致病機理，發(fā)現(xiàn)生物規(guī)律，利用結(jié)構(gòu)做藥物設(shè)計、工程設(shè)計”，這些才是真正考驗科學(xué)家的地方。

AI取代結(jié)構(gòu)生物學(xué)家？

在生命體中，細(xì)胞根據(jù)遺傳信息制造出一個個氨基酸，這些氨基酸鏈條快速折疊，形成結(jié)構(gòu)，形成承擔(dān)各種重要生命功能的蛋白質(zhì)。與冷凍電鏡等直接觀察物質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法不同，近年來快速發(fā)展的AI技術(shù)能夠通過對大量已知數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)，直接從氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

它的大致原理是這樣的：通過基因組計劃和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究，人們已經(jīng)大致知道了什么樣的基因序列對應(yīng)著什么樣的氨基酸序列，也知道了很多基因變化對應(yīng)的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)變化。從大量這些對應(yīng)和共變關(guān)系的數(shù)據(jù)中，AI計算出了其中的復(fù)雜模式。

要知道構(gòu)成一種蛋白質(zhì)的氨基酸序列并沒有那么難，如果AI能夠從序列中準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)構(gòu)，那將是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破。首先發(fā)明這一算法（AlphaFold）的三名科學(xué)家因為其突破性的潛力，于2024年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。

據(jù)此，攻擊者們認(rèn)為“顏寧的專業(yè)被取代了”。而顏寧說，如同冷凍電鏡的發(fā)明，AI的出現(xiàn)讓科研人員“又能擺脫一部分重復(fù)勞動”，但要完全依靠它對物質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，目前還是不現(xiàn)實的。

顏寧以其團(tuán)隊近期發(fā)表于《科學(xué)》（Science）和《細(xì)胞·化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）上的新研究舉例。傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)是“先知道要研究什么病、什么蛋白，再去解析它的結(jié)構(gòu)”，而這項研究提出了一種名為“CryoSeek（酷尋）”的新研究范式。他們直接從大自然（清華大學(xué)荷塘的水樣）中提取物質(zhì)，用冷凍電鏡去主動觀察其中的物質(zhì)。

結(jié)果，從隨處可見的池水中，他們發(fā)現(xiàn)了一種未知的“管狀纖毛”天然結(jié)構(gòu)，其上覆蓋著極其復(fù)雜、且以前不為人知的多糖纖維。其中一些純糖纖維完全不含有蛋白質(zhì)。

AlphaFold等AI基于已知的基因序列和過去幾十年科學(xué)家解析出的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，通過經(jīng)驗來預(yù)測折疊方式。然而，該研究發(fā)現(xiàn)的多糖是一種不含蛋白的碳水化合物，不是由基因直接編碼生成的，AI根本沒有可以參考的數(shù)據(jù)去預(yù)測它。

“多糖的序列并不能從基因組推測出來，連序列都沒有，怎么預(yù)測??？就算有序列，之前沒結(jié)構(gòu)（數(shù)據(jù)），它也沒法被訓(xùn)練啊?！鳖亴幵谖⒉┲姓f。

顏寧也并沒有排斥AI技術(shù)的使用。相反，她與合作者一起開發(fā)新算法，加速冷凍電鏡圖像獲得與處理的速度，“降低技術(shù)門檻，節(jié)省大量時間”。她還組織研究組成員開發(fā)自動搭建糖類結(jié)構(gòu)的算法，并利用研究數(shù)據(jù)進(jìn)行優(yōu)化驗證。

AI沒有淘汰科學(xué)家，而是淘汰了重復(fù)勞動。顏寧說，發(fā)現(xiàn)這些多糖纖維只是開始，下一步就是要問“它們是什么？它們做什么？它們從哪里來？”的問題。

顏寧微博

現(xiàn)實的不滿

人類探索自然的歷程本就是一部工具進(jìn)化史。伽利略沒有因為使用了望遠(yuǎn)鏡就被貶低了發(fā)現(xiàn)木星衛(wèi)星的偉大，現(xiàn)代科學(xué)家也不會因掌握了冷凍電鏡和AI技術(shù)就成為“灌水機器”，這是顯而易見的。

然而，科學(xué)家的成就既可以被描述成天才與努力的進(jìn)步神話，也可以講成資源與關(guān)系的反烏托邦故事。貶低成功者與“造神”的敘事一樣，通過對他人成就的簡單歸因來滿足特定的心理需求。雖然這類言論往往沒有依據(jù)且自相矛盾，但批評顏寧“論文灌水”和“混不下去回國”的論調(diào)背后，可能也隱藏著對現(xiàn)實的不滿。

因為解析能力的大幅提升，冷凍電鏡的出現(xiàn)和發(fā)展確實帶來了一股利用該技術(shù)進(jìn)行研究的“論文潮”。但相關(guān)設(shè)備極其昂貴，目前被國外品牌所壟斷。一臺設(shè)備動輒上千萬人民幣，運維費用也相當(dāng)驚人，這就導(dǎo)致研究資源不可避免地向頂尖機構(gòu)和學(xué)者集中。

再者，與其他學(xué)科一樣，結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所面臨的壓力不僅來自專業(yè)技術(shù)和科研思維的限制。以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析為例，對于那些熱門的解析對象，科學(xué)家們往往要陷入速度與質(zhì)量的競賽，首先做出來的人是唯一的贏家。顏寧在另一條微博中提到，自己交給刊物的研究成果，甚至有被審稿者盜取數(shù)據(jù)和方法搶發(fā)的情況。

作為頂尖科學(xué)家的顏寧尚且有如此遭遇，對于那些課題沒有那么多的普通高校的學(xué)子和學(xué)者而言，這種打擊的后果則更為嚴(yán)重?？蒲泄I(yè)化與激烈競爭帶來的馬太效應(yīng)，很容易催生出強烈的資源剝奪感。在社交平臺搜索“冷凍電鏡”，就能發(fā)現(xiàn)很多學(xué)生疲于尋找好用的冷凍電鏡平臺，在價格上反復(fù)糾結(jié)，在排隊等候使用中感嘆科研時間的浪費。

對環(huán)境的不滿往往容易在公眾輿論中發(fā)酵，異化為對擁有資源的明星科學(xué)家的人身攻擊。一些不明就里的人從這一敘事中聽取一鱗半爪，譬如出國就是“崇洋媚外”，回國就是“混不下去”。

通過幾代人的努力，中國科學(xué)家終于能夠站在世界的前沿。公眾與學(xué)界對于科研資源分配、考核發(fā)表等制度的公平性的意見，對于高端儀器國產(chǎn)化的呼吁，都是合理且必要的探討。在一個真正渴望科技自立自強的社會里，更需要的是用理性的制度建設(shè)去惠及更多科研工作者，而不是用空穴來風(fēng)的網(wǎng)絡(luò)暴力，去傷害那些正在為人類拓展知識邊界的探索者。