生命科學(xué)

近日，Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology &Metabolism發(fā)表王福俤教授觀點(diǎn)文章“Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH”（靶向鐵死亡終結(jié)代謝性肝?。?，并被遴選為8月刊封面文章。

該研究以“病理本質(zhì)→核心通路→分子機(jī)制→信號放大→研究范式→臨床痛點(diǎn)→轉(zhuǎn)化應(yīng)用”的黃金邏輯鏈，系統(tǒng)性提出靶向鐵死亡防治代謝性肝病的六大原創(chuàng)理論體系，實(shí)現(xiàn)了從機(jī)制解析、研究框架到臨床轉(zhuǎn)化的顛覆性突破，為全球超10億患者帶來治愈新希望。

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核心原創(chuàng)理論1：鐵死亡是MASH核心病理本質(zhì)，奠定疾病干預(yù)的基石性靶點(diǎn)

王福俤教授在文中提出：鐵死亡作為鐵依賴的程序性細(xì)胞死亡模式，是驅(qū)動MASLD向MASH進(jìn)展的關(guān)鍵病理樞紐，其激活貫穿從良性肝脂肪變性到炎癥浸潤、肝纖維化，最終進(jìn)展為肝細(xì)胞癌（HCC）的全病程，是串聯(lián)鐵代謝紊亂、脂質(zhì)異常積累、氧化應(yīng)激失衡三大核心病理環(huán)節(jié)的“中心節(jié)點(diǎn)”。

論文提出，慢性代謝應(yīng)激狀態(tài)下，肝細(xì)胞首先進(jìn)入“鐵死亡前狀態(tài)”：不穩(wěn)定鐵池（LIP）異常積累與?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）表達(dá)上調(diào)，共同構(gòu)建易誘發(fā)鐵死亡的“鐵-脂微環(huán)境”；當(dāng)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）-谷胱甘肽（GSH）抗氧化防御系統(tǒng)崩潰，即觸發(fā)“鐵死亡爆發(fā)Ferroptotic explosion”，通過釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）激活肝內(nèi)炎癥與纖維化通路，最終推動MASH發(fā)生發(fā)展?；蜻z傳變異，正是通過重塑肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝、誘導(dǎo)鐵死亡加速疾病進(jìn)展，從遺傳學(xué)層面印證了鐵死亡的核心病理機(jī)制，為靶向鐵死亡的干預(yù)策略提供了不可動搖的理論與實(shí)驗(yàn)支撐。

核心原創(chuàng)理論2：“FerroLipid軸”——鐵死亡驅(qū)動MASH進(jìn)展的核心功能通路

基于鐵死亡的核心病理定位，王福俤教授首次提出“FerroLipid軸”整合模型，這一原創(chuàng)性框架是鐵死亡激活并驅(qū)動MASH進(jìn)展的核心功能通路，突破性揭示了“鐵代謝紊亂→脂質(zhì)重塑→鐵脂積累→鐵死亡”的精準(zhǔn)致病邏輯。

該軸以“鐵脂（FerroLipid）”為關(guān)鍵致病介質(zhì)，形成閉環(huán)病理鏈條：鐵過載導(dǎo)致的LIP積累，為多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的過氧化反應(yīng)提供必要催化條件；同時，ACSL4介導(dǎo)PUFA-PLs合成異常增加，二者協(xié)同作用生成“鐵脂”；鐵脂的病理性積累直接耗竭GPX4-GSH抗氧化系統(tǒng)，瓦解肝細(xì)胞氧化防御屏障，最終引發(fā)鐵死亡及后續(xù)病理級聯(lián)反應(yīng)。這一模型打破了傳統(tǒng)研究中“鐵代謝”與“脂代謝”孤立解析的局限，從系統(tǒng)層面界定了二者在MASH發(fā)病中的病理性協(xié)同關(guān)系，為精準(zhǔn)靶向干預(yù)鎖定了核心功能靶點(diǎn)，是該領(lǐng)域機(jī)制研究的重大跨越。

核心原創(chuàng)理論3：“c-Myc-ACSL4-鐵死亡”——調(diào)控核心通路的上游分子機(jī)制，破解疾病干預(yù)的關(guān)鍵分子開關(guān)

王福俤教授深化機(jī)制研究，首次提出“c-Myc-ACSL4-鐵死亡”原創(chuàng)理論，系統(tǒng)性闡明了“FerroLipid軸”的上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了MASH分子機(jī)制研究從“功能通路”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的突破性升級。

論文明確證實(shí)：c-Myc作為核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，可直接驅(qū)動ACSL4的表達(dá)；ACSL4作為下游效應(yīng)分子，通過促進(jìn)PUFA-PLs合成與鐵脂積累，最終激活鐵死亡——三者形成“上游調(diào)控→中游效應(yīng)→下游死亡”的精準(zhǔn)分子鏈條。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了MASH發(fā)病的關(guān)鍵分子開關(guān)，更通過新藥FOT1靶向該軸的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向藥物提供了明確的上游靶點(diǎn)支撐，是實(shí)現(xiàn)“從機(jī)制到藥物”轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵橋梁。

核心原創(chuàng)理論4：“鐵死亡信號（Ferroptotic Signaling）”——放大疾病進(jìn)展的全身性網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)從局部病變到系統(tǒng)疾病的認(rèn)知飛躍

論文深入闡釋“鐵死亡信號”原創(chuàng)理論，這一突破性觀點(diǎn)揭示其是獨(dú)立于細(xì)胞內(nèi)在鐵脂紊亂的全身性致病放大器，徹底顛覆了“鐵死亡僅為細(xì)胞自主過程的死亡”傳統(tǒng)認(rèn)知。

該信號系統(tǒng)是由“細(xì)胞特異性鐵死亡-旁分泌介質(zhì)釋放-肝-脂肪-腸軸協(xié)同”構(gòu)成的三維網(wǎng)絡(luò)：①細(xì)胞層面，肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞均存在特異性鐵死亡激活模式，如肝細(xì)胞釋放鐵脂碎片、Kupffer細(xì)胞分泌促炎因子；②旁分泌層面，鐵死亡細(xì)胞釋放的DAMPs與脂質(zhì)衍生物，可激活周圍細(xì)胞鐵死亡，形成“死亡多米諾效應(yīng)”；③系統(tǒng)層面，通過“肝-脂肪-腸軸”實(shí)現(xiàn)跨器官信號傳導(dǎo)，如產(chǎn)生的乙酸可調(diào)控肝臟鐵死亡信號，腸道菌群紊亂則加劇 肝鐵過載，三者協(xié)同放大疾病進(jìn)展效應(yīng)。這一理論拓展了干預(yù)的靶向維度，為開發(fā)全身性調(diào)控策略提供了全新思路。

核心原創(chuàng)理論5：“鐵科學(xué)（Ferrology）”——解碼MASH的跨學(xué)科研究范式，構(gòu)建多領(lǐng)域融合的革命性學(xué)術(shù)框架

基于上述局部與系統(tǒng)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，王福俤教授首次定義了“Ferrology（鐵科學(xué)）”，構(gòu)建了跨越鐵生物學(xué)、脂質(zhì)生物化學(xué)、氧化還原生物學(xué)、臨床肝病學(xué)、分子醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的交叉研究范式，實(shí)現(xiàn)了從單一學(xué)科解析到系統(tǒng)科學(xué)解碼的里程碑式突破。

“鐵科學(xué)”以“鐵的功能狀態(tài)”（如LIP、鐵脂）和“鐵死亡信號”為核心，整合多學(xué)科技術(shù)與視角，從系統(tǒng)層面解碼代謝性肝病的發(fā)病邏輯：既涵蓋細(xì)胞內(nèi)分子調(diào)控（c-Myc-ACSL4-鐵死亡），又包含細(xì)胞間信號傳導(dǎo)（鐵死亡信號），還涉及跨器官協(xié)同（肝-脂肪-腸軸），為臨床轉(zhuǎn)化提供了“多靶點(diǎn)覆蓋、多通路調(diào)控”的最優(yōu)研究框架。論文強(qiáng)調(diào)，這一跨學(xué)科范式為精準(zhǔn)識別鐵代謝相關(guān)疾病的核心驅(qū)動因素、開發(fā)靶向療法提供了全新體系支撐，是該領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究的革命性變革。

核心原創(chuàng)理論6：“鐵死亡適應(yīng)性耐受(FAT)”——破解MASH治療抵抗的關(guān)鍵機(jī)制，填補(bǔ)臨床轉(zhuǎn)化的核心認(rèn)知空白

在明確疾病機(jī)制與研究范式后，王福俤教授聚焦臨床痛點(diǎn)，首次提出“鐵死亡適應(yīng)性耐受Ferroptosis Adaptive Tolerance (FAT) ”原創(chuàng)理論，這一突破性發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了領(lǐng)域內(nèi)對MASH治療抵抗機(jī)制理解的空白，為攻克臨床頑疾提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

論文指出：慢性代謝應(yīng)激下，部分肝細(xì)胞可通過協(xié)同重塑氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與脂質(zhì)代謝，獨(dú)立于經(jīng)典GPX4依賴通路，形成對鐵死亡的“適應(yīng)性耐受”；這些“適應(yīng)性肝細(xì)胞”保留代謝靈活性卻處于去分化狀態(tài)，成為潛伏的“病理儲備庫”——既推動疾病持續(xù)進(jìn)展，又降低鐵死亡靶向治療的敏感性，是臨床中病情反復(fù)的核心原因。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)“覆蓋耐受細(xì)胞”的分層靶向策略提供了堅實(shí)理論支撐，為后續(xù)優(yōu)化治療方案、提高臨床治愈率指明了方向。

核心原創(chuàng)轉(zhuǎn)化成果：FOT1——靶向核心通路的MASH候選藥物，實(shí)現(xiàn)從理論到臨床的閉環(huán)式突破

基于六大原創(chuàng)理論的完整邏輯鏈條，王福俤教授成功研發(fā)了精準(zhǔn)靶向“c-Myc-ACSL4-FerroLipid-鐵死亡”的候選藥物FOT1（FerroTerminator1，鐵死終結(jié)者），實(shí)現(xiàn)了從理論創(chuàng)新到臨床轉(zhuǎn)化的里程碑式閉環(huán)突破，相關(guān)數(shù)據(jù)均源自論文臨床前研究結(jié)論。

新藥FOT1核心優(yōu)勢體現(xiàn)在四重革命性突破：① 作用機(jī)制精準(zhǔn)：通過抑制c-Myc轉(zhuǎn)錄活性，直接下調(diào)ACSL4表達(dá)，從源頭阻斷“鐵→鐵脂”合成，同時減少LIP積累，雙重抑制鐵死亡；② 療效顯著且安全：在MASH系列小鼠模型中，可使肝纖維化面積顯著減少、血清鐵蛋白顯著降低，顯著逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性，且無傳統(tǒng)鐵螯合劑常見的造血抑制等副作用；③ 破解治療抵抗：通過靶向鐵脂合成核心通路，可有效作用于“鐵死亡適應(yīng)性耐受”肝細(xì)胞，同步解決疾病進(jìn)展與治療抵抗兩大臨床痛點(diǎn)（需要更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)）；④ 具備轉(zhuǎn)化潛力：證實(shí)血清鐵蛋白可作為FOT1治療的藥效學(xué)Biomarker，為后續(xù)臨床研究奠定關(guān)鍵基礎(chǔ)，有望成為優(yōu)秀的MASH治療藥物。

封面寓意解讀：科學(xué)與文化的深度融合，可視化六大原創(chuàng)理論的核心邏輯

本次入選的封面設(shè)計靈感以東方文化符號直觀詮釋完整科學(xué)邏輯：紅孩兒，象征“失控的MASH致病網(wǎng)絡(luò)”——其“本體”是鐵死亡核心病理，“火焰”是c-Myc驅(qū)動ACSL4激活后，鐵脂積累引發(fā)的鐵死亡信號爆發(fā)與炎癥擴(kuò)散，完美對應(yīng)從病理本質(zhì)、分子通路到信號放大的完整致病鏈條；蛟龍，象征“鐵死亡精準(zhǔn)干預(yù)系統(tǒng)”，代表以FOT1為核心的靶向策略，通過精準(zhǔn)阻斷“c-Myc-ACSL4-FerroLipid”、抑制鐵死亡信號傳導(dǎo)、覆蓋耐受細(xì)胞，如同蛟龍戰(zhàn)勝紅孩兒般，從源頭切斷致病通路，守護(hù)肝臟健康，生動呈現(xiàn)“靶向鐵死亡終結(jié)代謝性肝病”的核心科學(xué)內(nèi)涵。

王福俤教授Opinion論文，以六大原創(chuàng)理論構(gòu)建了“病理-通路-分子-信號-范式-耐受-藥物”的完整科學(xué)體系，實(shí)現(xiàn)了代謝性肝病認(rèn)知的顛覆性突破。該學(xué)術(shù)理論不僅為代謝性肝病的精準(zhǔn)治療開辟了全新賽道，更以“鐵科學(xué)”跨學(xué)科范式為相關(guān)疾病研究提供了革命性框架，為全球MASLD/MASH患者帶來治愈新希望，是該領(lǐng)域具有里程碑意義的標(biāo)志性成果。

論文作者介紹

王福俤，浙江大學(xué)求是特聘教授，長期聚焦鐵代謝與鐵死亡相關(guān)疾病機(jī)制研究，是 “鐵科學(xué)（Ferrology）” 學(xué)科奠基人，原創(chuàng)提出 “鐵死亡信號”“鐵脂F(xiàn)erroLipid ”“c-Myc-ACSL4 - 鐵死亡軸”“鐵死亡適應(yīng)性耐受” 等系列突破性理論，研發(fā)MASH靶向鐵死亡候選藥物FOT1。研究成果在Cell Press等國際優(yōu)秀期刊發(fā)表論文240余篇，封面論文31篇，累計他引超27000次，論文總影響因子超3000，先后入選科睿唯安和Elsevier高被引學(xué)者、全球前2%頂尖科學(xué)家，系列原創(chuàng)性成果引領(lǐng)代謝性肝病、心血管疾病等領(lǐng)域機(jī)制研究與臨床轉(zhuǎn)化前沿。此外，王福俤教授在鋅、錳、銅等金屬離子代謝領(lǐng)域亦造詣深厚，是國際公認(rèn)的頂尖學(xué)者。

▌?wù)撐臉?biāo)題：

Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH

▌?wù)撐木W(wǎng)址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104327602600007X

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tem.2026.01.007

原標(biāo)題：《浙江大學(xué)王福俤Trends in Endocrinology &Metabolism封面觀點(diǎn)丨靶向鐵死亡終結(jié)代謝性肝病》

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