撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

成年期海馬神經(jīng)發(fā)生，是指終身持續(xù)生成新神經(jīng)元的過(guò)程，這是一種在大多數(shù)哺乳動(dòng)物物種中進(jìn)化保守的機(jī)制，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，人類成年個(gè)體的海馬體中也存在神經(jīng)發(fā)生。

在成年神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）分裂產(chǎn)生新生神經(jīng)元，這些新生神經(jīng)元隨后成熟，并功能整合到已有的神經(jīng)環(huán)路中。這些新生神經(jīng)元在功能上與原有的成熟神經(jīng)元不同，參與特定的學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。然而，大多數(shù)新生細(xì)胞在成熟之前會(huì)通過(guò)程序性細(xì)胞死亡被清除。這種細(xì)胞生成與死亡之間精細(xì)調(diào)控的平衡形成了“神經(jīng)發(fā)生儲(chǔ)備”，即一群可隨時(shí)響應(yīng)促神經(jīng)發(fā)生刺激（例如運(yùn)動(dòng)或豐富環(huán)境）的前體細(xì)胞，從而促進(jìn)成年神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力。其中，凋亡僅占神經(jīng)前體細(xì)胞死亡的一小部分，因此成年神經(jīng)發(fā)生的主要調(diào)控通路至今仍未明確。

2026 年 5 月 日，昆士蘭大學(xué)的研究人員在 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Ferroptosis susceptibility in hippocampal neural precursor cells influences neurogenesis and memory across aging 的研究論文。

該研究表明，海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的鐵死亡敏感性影響衰老過(guò)程中的神經(jīng)發(fā)生和記憶功能。

該團(tuán)隊(duì)近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，成年神經(jīng)發(fā)生受到硒轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。值得注意的是，硒是鐵死亡（Ferroptosis）的關(guān)鍵調(diào)控因子，而鐵死亡是一種非凋亡性、不依賴 caspase-3 的新型細(xì)胞死亡方式，其主要調(diào)控節(jié)點(diǎn)為含硒抗氧化酶——谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4），它通過(guò)清除細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化物，是防止細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。在大腦中，鐵死亡被認(rèn)為與多種神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)。然而，鐵死亡研究中最緊迫的未解問(wèn)題之一是：鐵死亡是否具有真正的生理功能，還是僅僅是一種在疾病狀態(tài)下被激活的細(xì)胞脆弱性通路。

在這項(xiàng)最新研究中，小鼠海馬神經(jīng)前體細(xì)胞（NPCs）相較于分化程度更高的神經(jīng)元群體，表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡應(yīng)激更高的敏感性特征。我們進(jìn)一步證明，通過(guò)藥物或病毒介導(dǎo)的方式抑制該通路，可改善老年動(dòng)物的海馬相關(guān)學(xué)習(xí)和記憶能力，這支持了NPCs對(duì)鐵死亡應(yīng)激的易感性，并鑒定出一條可靶向干預(yù)以延緩認(rèn)知衰退的潛在治療通路。

成年海馬神經(jīng)發(fā)生會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而下降，但調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）存活和譜系進(jìn)展的應(yīng)激通路仍不完全清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了鐵死亡相關(guān)脆弱性是否參與調(diào)控海馬神經(jīng)前體細(xì)胞及其子代細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、轉(zhuǎn)錄組分析以及體內(nèi)遺傳和藥理干預(yù)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）相較于更成熟的海馬神經(jīng)元，表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡應(yīng)激更高的易感性特征。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，降低 GPX4 或增加鐵死亡應(yīng)激，會(huì)損害與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞和行為表型，而使用鐵死亡抑制劑 liproxstatin-1 來(lái)抑制鐵死亡，則能夠改善老年小鼠的海馬相關(guān)學(xué)習(xí)和記憶能力。這些發(fā)現(xiàn)支持了 NPC 對(duì)鐵死亡應(yīng)激的易感性，并鑒定出一條可靶向干預(yù)以延緩認(rèn)知衰退的潛在治療通路。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的鐵死亡敏感性，影響了衰老過(guò)程中的神經(jīng)發(fā)生和記憶功能。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00157-8

原標(biāo)題：《Cell Stem Cell：鐵死亡影響衰老過(guò)程中的神經(jīng)發(fā)生和記憶功能》

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