長期以來，受精后第4-8周的人類胚胎發(fā)育階段被視為“認(rèn)知盲區(qū)”——既難以在體外培養(yǎng)獲得該時(shí)期的胚胎，也無法通過影像學(xué)手段，獲取類似胎兒發(fā)育的精準(zhǔn)數(shù)據(jù)。然而，這一階段的分子調(diào)控與人類對(duì)自身發(fā)育的認(rèn)知密切相關(guān)，同時(shí)該階段的發(fā)育異常與先天性心臟病、神經(jīng)發(fā)育障礙及多種疾病的易感性密切相關(guān)。盡管近年來測序技術(shù)不斷進(jìn)步，針對(duì)該階段胚胎轉(zhuǎn)錄特征的系統(tǒng)性、連續(xù)性時(shí)空解析數(shù)據(jù)仍然極為稀缺。

5月27日，復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)與華大生命科學(xué)研究院基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室科研團(tuán)隊(duì)在Nature期刊上發(fā)表一項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)通過整合高分辨空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)與單核RNA測序，首次系統(tǒng)繪制了覆蓋原腸胚運(yùn)動(dòng)后、器官形成關(guān)鍵期——受精后約4-8周（Carnegie Stage 12–23）的人類全胚胎時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜。這是全球首個(gè)人類胚胎早期器官發(fā)生階段時(shí)空轉(zhuǎn)錄全景圖，標(biāo)志著人類對(duì)早期器官發(fā)生的認(rèn)知，從零散的切片觀察邁入整體、動(dòng)態(tài)、分子化的全景解析新階段。

研究人員首次系統(tǒng)繪制了受精后約4-8周（Carnegie Stage 12–23）的人類全胚胎時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究團(tuán)隊(duì) 供圖

值得一提的是，這項(xiàng)研究填補(bǔ)了人類胚胎早期器官發(fā)生階段的知識(shí)空白，如同一張高精度導(dǎo)航圖，為理解早期胚胎器官發(fā)生、先天性疾病起源、優(yōu)化早孕期監(jiān)測等提供了關(guān)鍵分子坐標(biāo)。

胚胎發(fā)育有不同的階段，研究人員用Carnegie Stage（CS）標(biāo)注不同階段的人類胚胎。作為研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院院長黃荷鳳介紹，在此項(xiàng)研究中，研究人員系統(tǒng)分析了13枚覆蓋CS12-CS23階段的人類胚胎，結(jié)合77張矢狀切面，共解析出50個(gè)器官或解剖區(qū)域及198個(gè)分子定義的亞結(jié)構(gòu)。心臟分區(qū)、腦區(qū)細(xì)化、肝、肺、腎、骨骼、脊髓、肌肉等器官的建立過程首次被置于統(tǒng)一的時(shí)空坐標(biāo)體系下，為理解人類器官的產(chǎn)生、先天性疾病的起源提供了前所未有的全景式分子地圖。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)心臟竇房結(jié)——心臟的“天然起搏器”進(jìn)行了精細(xì)解析，研究發(fā)現(xiàn)，此前功能未知的RORA和KIAA1324L等關(guān)鍵基因在竇房結(jié)發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，并通過斑馬魚及小鼠在體功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些分子在起搏細(xì)胞分化與心率維持中發(fā)揮必要作用，為先天性心律失常等疾病的分子機(jī)制提供了全新線索。

此外，研究首次系統(tǒng)描繪了該時(shí)期人腦的精細(xì)分子分區(qū)，并更新了抑制性與興奮性神經(jīng)元的分化時(shí)序：抑制性神經(jīng)元標(biāo)志物在CS12–13階段即已出現(xiàn)，而興奮性神經(jīng)元標(biāo)志物在CS19階段已被檢測到，早于傳統(tǒng)認(rèn)知。以HMGA2為核心的神經(jīng)前體細(xì)胞分化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與智力障礙相關(guān)基因顯著關(guān)聯(lián)，為理解神經(jīng)發(fā)育疾病的分子基礎(chǔ)提供了新視角。

研究還首次針對(duì)病原體的入侵受體在全胚胎的時(shí)空分布進(jìn)行了系統(tǒng)分析，闡明了胚胎早期感染易感性的分子基礎(chǔ)，如巨細(xì)胞病毒、寨卡病毒、乙肝病毒及SARS-CoV-2等，發(fā)現(xiàn)其呈現(xiàn)高度器官特異性和階段特異性，為孕期感染的“窗口期效應(yīng)”提供了分子層面的解釋，展示了該成果在臨床轉(zhuǎn)化中的重要潛力。

這項(xiàng)研究填補(bǔ)了人類胚胎早期器官發(fā)生階段的知識(shí)空白。

研究也首次在器官水平系統(tǒng)描繪了人類胚胎發(fā)育期間的等位基因不平衡表達(dá)圖譜，在驗(yàn)證已知印記基因分布的同時(shí)，識(shí)別出一批呈非雙等位表達(dá)模式的候選基因，不僅描繪了印記基因在發(fā)育胚胎中的空間表達(dá)模式，也為探究發(fā)育疾病的印記異常提供了直接的時(shí)空參照。

本研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院為該成果的第一完成單位。中國科學(xué)院院士黃荷鳳、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員徐訊、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院教授丁國蓮、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員高雅、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究員楊紅波、華大基因研究員趙立見為論文的共同通訊作者。

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院副教授潘潔雪、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李月嬌博士、浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院林忠亮博士、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蘭青博士和張穎博士、上海交通大學(xué)陳慧汐博士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士研究生隋盛威、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室翟曼碩士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士研究生張杲琛為論文共同第一作者。