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平均每5個(gè)工作日，奇點(diǎn)糕編輯部里就會(huì)出現(xiàn)一句“啊免疫真是太復(fù)雜了”。

今天要介紹的這項(xiàng)研究，則讓免疫的復(fù)雜程度又上了一層臺(tái)階。

本周的《自然》雜志上，清華大學(xué)祁海課題組、鐘毅課題組、上?？萍即髮W(xué)胡霽課題組的科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了迄今為止第一條明確的直接由中樞神經(jīng)信號(hào)介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫通路[1]，也就是說(shuō)，大腦能夠直接調(diào)控抗體的產(chǎn)生！

更厲害的是，這條通路可以直接由行為刺激，比如實(shí)驗(yàn)中“獨(dú)立高臺(tái)”的小鼠體內(nèi)抗體就增加了足有七成！

簡(jiǎn)直太厲害了~

圖源 | pixabay

今天要講的故事，發(fā)生在機(jī)體最大的免疫器官中，那就是脾臟。

脾臟中含有大量的淋巴細(xì)胞，由抗原提呈細(xì)胞從身體各處搜集的抗原匯集于此，一旦它們被T細(xì)胞識(shí)別，免疫戰(zhàn)爭(zhēng)的信號(hào)就響起，激活的T細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步激活B細(xì)胞分化成熟為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞產(chǎn)生的特異性抗體則是我們對(duì)付外來(lái)入侵者的最有力武器之一。

在既往的認(rèn)知里，免疫調(diào)控主要還是看各種激素和細(xì)胞因子，這幾年才有一些神經(jīng)直接參與調(diào)控的研究成果出現(xiàn)。那么，在脾臟發(fā)生的免疫行為中，是不是也有神經(jīng)的直接作用呢？

研究者通過(guò)手術(shù)去除了小鼠的脾神經(jīng)，這本身沒(méi)有導(dǎo)致小鼠的免疫細(xì)胞異常凋亡，小鼠的壽命也與做了假手術(shù)的小鼠沒(méi)什么區(qū)別，只是脾臟內(nèi)去甲腎上腺素的水平降低了。

手術(shù)6周之后，研究者給小鼠注射脂多糖（LPS）刺激免疫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了奇怪的現(xiàn)象。與正常小鼠對(duì)比，去除脾神經(jīng)的小鼠中，B細(xì)胞發(fā)育成熟的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)生發(fā)中心（GC）并沒(méi)有太大的變化，但是能夠產(chǎn)生抗體的脾臟漿細(xì)胞（SPPC）卻顯著減少了！

很顯然，脾神經(jīng)信號(hào)能夠促進(jìn)免疫！

GC水平正常，SPPC顯著減少

脾神經(jīng)能夠釋放去甲腎上腺素。此前曾有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種能夠響應(yīng)去甲腎上腺素、并釋放乙酰膽堿的T細(xì)胞，所以研究者們猜想，或許脾臟漿細(xì)胞的形成會(huì)受到乙酰膽堿的影響。

果不其然，研究者們?cè)贐細(xì)胞表面找到了一種含有α9亞基的煙堿受體，缺失α9煙堿受體的小鼠無(wú)法在抗原刺激下生成足夠的漿細(xì)胞，但是生發(fā)中心水平很正常。

這說(shuō)明，脾神經(jīng)的激活通過(guò)T細(xì)胞釋放的乙酰膽堿促進(jìn)B細(xì)胞形成漿細(xì)胞。

到這一步當(dāng)然還沒(méi)結(jié)束，繼續(xù)追根究底，又是哪根神經(jīng)掌管著這一切呢？

為了追根溯源，研究者們使用熒光標(biāo)記的偽狂犬病毒逆行追蹤[2]。注射96小時(shí)之后，病毒逆游而上，直達(dá)脊髓、腦干和下丘腦，其中杏仁核中央核（CeA）和下丘腦室旁核（PVN）出現(xiàn)了明顯的熒光。

可見病毒富集于CeA和PVN

CeA負(fù)責(zé)處理威脅和恐懼相關(guān)的生理行為反應(yīng)[3]，PVN則應(yīng)對(duì)外界壓力調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸的反應(yīng)[4]。這兩個(gè)腦區(qū)中，同樣富含的是產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的神經(jīng)元[5]。

那就有點(diǎn)兒奇怪了。我們知道，CRH神經(jīng)元的激活可以導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素是抑制免疫的，這和研究里觀察到的免疫增強(qiáng)可是完全相反的呀。

所以，不妨大膽猜測(cè)，除了已知的HPA軸，CRH神經(jīng)元或許還可以直接操控脾神經(jīng)，傳遞免疫增強(qiáng)的信號(hào)！

當(dāng)研究者用光遺傳學(xué)手段改造小鼠，果然在光刺激激活CRH神經(jīng)元后觀察到了脾神經(jīng)的激活；而且，使用藥物增強(qiáng)CRH神經(jīng)元活性的小鼠，也在注射抗原之后產(chǎn)生了更多的脾漿細(xì)胞。

CRH神經(jīng)元激活后可觀察到脾神經(jīng)信號(hào)的增加

藥物激活CRH神經(jīng)元促進(jìn)了SPPC產(chǎn)生

剛才我們有提到，CeA和PVN這兩處腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)是響應(yīng)外界環(huán)境的，那么我們是不是能夠可以利用這一點(diǎn)，創(chuàng)造出能夠增強(qiáng)免疫應(yīng)答的環(huán)境呢？

考慮到CRH神經(jīng)元在激素層面上抑制免疫、神經(jīng)層面上促進(jìn)免疫，很顯然并不是所有的外界刺激都能夠達(dá)到我們想要的效果。

研究者們?cè)O(shè)計(jì)的一種方法名叫“孤立高臺(tái)站立（elevated platform standing）”，讓小鼠站在一塊離地1.5m、直徑10cm的圓臺(tái)上，這樣就可以給小鼠一個(gè)適當(dāng)?shù)?、不過(guò)激的刺激。

小鼠明顯恐高

在注射抗原后的第8到第12天，每天讓小鼠在這個(gè)臺(tái)子上站兩個(gè)3分鐘，就能夠顯著增加漿細(xì)胞的數(shù)量。兩周后檢測(cè)小鼠的IgG水平，竟然比對(duì)照組高了大約70%！

經(jīng)過(guò)應(yīng)激的小鼠免疫功能增強(qiáng)

研究者還測(cè)試了另外一種常用的捆綁模型（PPR）。這給小鼠的刺激明顯就太強(qiáng)了，小鼠皮質(zhì)醇水平顯著增加，糖皮質(zhì)激素升高，免疫受抑制。

總結(jié)一下就是，外部環(huán)境可以激活CeA、PVN兩處腦區(qū)中的CRH神經(jīng)元，CRH神經(jīng)元可以直接激活脾神經(jīng)，通過(guò)去甲腎上腺素激活T細(xì)胞釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用于B細(xì)胞表面受體，促進(jìn)抗原刺激后的漿細(xì)胞分化和抗體分泌！

機(jī)制圖

通訊作者之一的祁海教授認(rèn)為，這或許可以解釋為什么適量鍛煉能夠增強(qiáng)免疫力，但跑馬拉松之后卻更容易感冒——對(duì)CRH神經(jīng)元的恰當(dāng)刺激可以增強(qiáng)免疫，而過(guò)度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制遮掩了這種效果。

獨(dú)立高臺(tái)奇點(diǎn)糕是不敢了，不過(guò)住九樓，趴窗邊望一望應(yīng)該還是可以滴~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

[2] Saalmüller, A. & Mettenleiter, T. C. Rapid identification and quantitation of cells infected by recombinant herpesvirus (pseudorabies virus) using a fluorescence-based β-galactosidase assay and flow cytometry. J. Virol. Methods 44, 99–108 (1993).

[3] Keifer, O. P. Jr, Hurt, R. C., Ressler, K. J. & Marvar, P. J. The physiology of fear: reconceptualizing the role of the central amygdala in fear learning. Physiology 30, 389–401 (2015).

[4] Herman, J. P. & Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Front. Endocrinol. 7, 137 (2016).

[5] Peng, J. et al. A quantitative analysis of the distribution of CRH neurons in whole mouse brain. Front. Neuroanat. 11, 63 (2017).

[6] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01168-0

[7] 《祁海課題組在<自然>發(fā)表合作文章，報(bào)道腦-脾神經(jīng)環(huán)路控制疫苗誘導(dǎo)抗體免疫應(yīng)答的新機(jī)制》

本文作者 | 代絲雨

原標(biāo)題：《《自然》：重大突破！中國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)能直接調(diào)控適應(yīng)性免疫的通路，軀體行為可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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