原創(chuàng) 史雋 返樸 來自專輯117三人行 | 專欄目錄

回顧性研究一樣需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)研才能得出可靠的結(jié)論。“假陰性”“假陽性”和似是而非的猜測只會(huì)把水越攪越渾。

撰文 | 史雋

新冠病毒的傳播幾乎已經(jīng)遍布全世界，已經(jīng)有215個(gè)國家和地區(qū)有確診病例。

很多國家都開始對過去保存的舊樣品進(jìn)行測試，試圖追溯新冠病毒到底是什么時(shí)候開始出現(xiàn)在本地的。今天我們就總結(jié)一下這些發(fā)現(xiàn)，以及每個(gè)發(fā)現(xiàn)到底意味著什么。

美國西雅圖

西雅圖（華盛頓州）的發(fā)現(xiàn)來自于Seattle flu project （西雅圖流感計(jì)劃）[1]。

這個(gè)研究計(jì)劃始于2018年，最初意在收集有流感癥狀的西雅圖地區(qū)居民的鼻拭子樣本，進(jìn)行檢測分析，從而更詳盡地了解流感病毒的傳播方式。因此，這一計(jì)劃保存了很多西雅圖地區(qū)有急性呼吸道感染的人的鼻拭子樣本。這些人中一部分有流感樣疾病，如果是新冠病毒感染，也會(huì)因?yàn)榘Y狀符合條件被采樣。

2月底，西雅圖新冠肺炎暴發(fā)以后，參與西雅圖流感計(jì)劃的研究人員回去檢測了以前凍存的樣本里是不是有新冠病毒。

結(jié)果顯示：

在2020年1月份收集的3600個(gè)樣本里面0個(gè)是新冠病毒。

在2月份收集的3308個(gè)樣本里面，最早的新冠樣本在2月21日被采集到，之后總共有10個(gè)樣本是新冠測試陽性。這個(gè)故事我在以前一篇日記里面特地講過 (見《117疫情觀察：新冠無癥狀感染的威脅 | 史雋·Ⅲ》)。

此外，2019年10月到2020年2月的樣本里面有各種各樣的病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、間質(zhì)肺病毒和普通的季節(jié)性冠狀病毒 (包括4種：229E、NL63、OC43和HKU1)。

引起普通感冒最多的病毒是鼻病毒 (rhinovirus)，而排在第二位的就是普通的季節(jié)性冠狀病毒（約占所有感冒的15-30％）。

普通的冠狀病毒在核酸檢測法中很容易與新冠病毒區(qū)分開，沒有混淆的可能性，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還是很嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?/p>

美國加州

2020年4月21日，美國加州宣布通過“開棺驗(yàn)尸”發(fā)現(xiàn)了一個(gè)2月初新冠病毒死亡的病例。死者是美國加州硅谷的一位57歲女性，名叫帕特里夏·多德（Patricia Dowd）。

多德在一家跨國半導(dǎo)體公司工作，公司在世界各地都設(shè)有辦事處。她作為審計(jì)師，需要接觸來自世界各地的員工，并經(jīng)常需要出差。2019年11月，她曾去北京出差。

2020年2月2日，多德出現(xiàn)流感癥狀。四天后 （2月6日），她仍然覺得不舒服，在家工作。等到她女兒回家后，發(fā)現(xiàn)她倒在廚房的早餐吧臺(tái)邊，已經(jīng)死亡。多德的流感測試為陰性，尸檢發(fā)現(xiàn)似乎是嚴(yán)重的心臟病發(fā)致死，但是什么原因?qū)е碌牟⒉磺宄2]。

新冠肺炎在加州暴發(fā)以后，她居住的加州圣克拉拉縣 (Santa Clara) 的衛(wèi)生官員決定，重新調(diào)查該縣十多例原因不明的死亡。

3月中旬，多德的凍存組織樣本被送到亞特蘭大的CDC進(jìn)行進(jìn)一步檢查，4月21日核酸檢測結(jié)果公布，證實(shí)她感染了新冠病毒。美國CDC的科學(xué)家們正試圖對分離的病毒RNA進(jìn)行測序，與已經(jīng)共享的序列進(jìn)行比較，分析和其他病例的潛在聯(lián)系。怎樣用測序大法來進(jìn)行流調(diào)，在以前的一篇日記里介紹過 （《117疫情觀察：詳解病毒基因序列追蹤流調(diào)大法 | 史雋·Ⅶ》）。

可惜，從死亡組織里分離出的病毒RNA，要測序不是件容易的事。全基因組測序?qū)NA的質(zhì)量要求比較高，需要較長的、幾乎沒有斷裂的RNA。到目前為止，CDC的科學(xué)家們僅獲得了相對較短的RNA，雖然用來做RT-PCR確診足夠了，但還不足以用來做全基因組測序。

此外，圣塔克拉拉縣2月17日和3月6日發(fā)生的兩例死亡事件，早先認(rèn)為沒有關(guān)聯(lián)，現(xiàn)在也被確認(rèn)與新冠病毒有關(guān)。這比之前加州公布的首例社區(qū)傳播病例（2月26日）更提前了。

新冠病毒的潛伏期長達(dá)14天，在出現(xiàn)癥狀之前，就已經(jīng)可能具有傳染性。多德在2月6日死亡之前已經(jīng)病了幾天，所以她很可能最早在一月份就將病毒傳染給了其他人。

2020年4月，加州州長加文·紐瑟姆（Gavin Newsom）宣布，一些地區(qū)的研究人員正在追溯2019年12月的驗(yàn)尸和尸檢報(bào)告，看是否有更早的新冠病毒感染致死的病例。

美國新澤西

2020年4月30日，美國新澤西州貝爾維爾市的市長提出了一個(gè)令人震驚但未經(jīng)證實(shí)的說法，說自己在2019年11月就感染了新冠病毒[3]。

市長邁克爾·梅勒姆（Michael Melham）說，在最近的常規(guī)體檢幾天后，他要求家庭醫(yī)生檢查血液中是否存在新冠病毒抗體。4月29日，他得到了肯定的結(jié)果：他血液里檢測到了IgG亞型的新冠抗體。

他回憶自己4個(gè)月前在大西洋城參加新澤西市政聯(lián)盟會(huì)議時(shí)生病了。2019年11月21日開完會(huì)回到家后，癥狀惡化，發(fā)燒到38.9°C，身上發(fā)冷，出現(xiàn)幻覺和喉嚨痛，但沒有新冠肺炎常見的呼吸急促或困難。他電話咨詢了醫(yī)生，醫(yī)生診斷為嚴(yán)重的流感。

然而，梅勒姆“認(rèn)為”那時(shí)候他應(yīng)該是感染了新冠肺炎。

梅勒姆一個(gè)人住，除了1月下旬曾去過波多黎各的旅行外，最近幾個(gè)月都沒有旅行。他也沒有打流感疫苗。

然而，除了梅勒姆自己的陳述，新澤西州的衛(wèi)生官員并沒有確認(rèn)他說的是否屬實(shí)。

梅勒姆的猜測從科學(xué)上講很不嚴(yán)謹(jǐn)，有兩個(gè)大問題：

1) 他的抗體檢測結(jié)果并不一定是正確的。

他的家庭醫(yī)生不知道使用的是哪個(gè)廠家的抗體試劑盒。市面上很多抗體試劑盒的準(zhǔn)確率很低，有些甚至?xí)鸵鹌胀竟?jié)性感冒的冠狀病毒反應(yīng)，得出陽性結(jié)果。

前一段時(shí)間，瑞士羅氏 (Roche) 制藥公司的CEO就公開批評市面上充斥了許多不靠譜的新冠抗體試劑盒，這些試劑盒的假陽性和假陰性率都非常高。他認(rèn)為這些試劑盒：

“

一文不值（These tests are not worth anything, or have very little use）

有些公司很沒有職業(yè)道德地推出了（不靠譜的）產(chǎn)品（Some of these companies, I tell you, this is ethically very questionable to get out with this stuff,）

任何非專業(yè)人員都可以做出一個(gè)抗體試劑盒……我們兩個(gè)在車庫里用一晚上時(shí)間就能做出一個(gè)來。（Every kind of amateur could produce an antibody test…The two of us could do it overnight in the garage.）

圖1：路透社報(bào)道了羅氏CEO對市面上的抗體試劑盒的評價(jià)[4]。

2) 即使他的抗體檢測陽性結(jié)果是正確的，也無法確認(rèn)他到底是什么時(shí)候感染的新冠病毒。11月份的生病很可能只是流感或者感冒，而真正的新冠感染反而是輕癥或者無癥狀。

抗體測試通常是檢測兩種類型的抗體：IgM和IgG。IgM抗體通常在感染后約一個(gè)星期內(nèi)產(chǎn)生，這個(gè)時(shí)候患者可能還帶毒。隨后人體會(huì)產(chǎn)生另一種稱為IgG的抗體，IgM水平會(huì)隨之減弱。IgG抗體可以持續(xù)更長的時(shí)間，甚至感染過后，IgG抗體還會(huì)留在血液中一段時(shí)間。然而，新冠病毒 (SARS-CoV-2) 被人體清除后， IgM或IgG的抗體會(huì)在體內(nèi)保留多長時(shí)間還不清楚。圖2顯示了SARS冠狀病毒 (SARS-CoV-1) 的抗體在體內(nèi)出現(xiàn)和存留的時(shí)間。這里要提醒大家，不同的病毒引起的免疫反應(yīng)都會(huì)不同，圖2只是一個(gè)參考。圖3是根據(jù)目前發(fā)表的數(shù)據(jù)來預(yù)測新冠病毒的不同檢測方法所適用的時(shí)間段。

圖2：感染SARS病毒以后，產(chǎn)生的抗體在體內(nèi)存留的時(shí)間[5]。

圖3：新冠病毒感染前后，不同檢測方法可能適用的時(shí)間段[6]。

好的抗體測試盒需要有：

1) 高靈敏度：可以檢測各種各樣識(shí)別不同病毒蛋白片段的IgM或IgG抗體。如果敏感度不高，就會(huì)造成假陰性。

2) 高特異性：只檢測到針對新冠病毒的抗體，排除針對別的病毒的抗體。

這兩點(diǎn)非常重要。抗體經(jīng)常會(huì)有非特異性的識(shí)別，這就會(huì)造成假陽性結(jié)果。例如，引起普通感冒的季節(jié)性冠狀病毒也在全球傳播，如果一個(gè)抗體的靈敏度高而特異性低，就可能會(huì)識(shí)別出這些普通感冒病毒的抗體，導(dǎo)致假陽性結(jié)果。

什么時(shí)候做抗體檢測也很關(guān)鍵。剛感染病毒的患者，體內(nèi)抗體還沒有產(chǎn)生，結(jié)果就會(huì)是陰性。如果在恢復(fù)很長時(shí)間后檢測，抗體濃度會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低，甚至消失，結(jié)果也可能是陰性。

最后，每個(gè)人感染以后的反應(yīng)不同，有些人產(chǎn)生抗體的能力不強(qiáng)。結(jié)果，一部分人雖然感染過病毒，卻檢測不到抗體。

盡管市面上充斥了許多良莠不齊的新冠病毒抗體試劑盒，截至5月24日，美國FDA僅授權(quán)12種用于緊急使用。根據(jù)生產(chǎn)商提供給FDA的數(shù)據(jù)，不同試劑盒的敏感度 （88%到100%）和特異性 （90％到100％）的差別很大。

文章已于修改

原標(biāo)題：《開棺驗(yàn)尸：各國到底何時(shí)起出現(xiàn)新冠病毒感染 | 117疫情觀察》

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