原創(chuàng) 小羽、Dora、則生 世界頂尖科學(xué)家論壇 來自專輯全球抗疫

截至6月2日，全球新冠疫情累計(jì)確診突破了620萬，累計(jì)死亡也已經(jīng)超過了37萬。

截自｜丁香園

全球科學(xué)正爭(zhēng)分奪秒對(duì)新冠病毒展開研究，研發(fā)藥物和疫苗。最新研究顯示，新冠病毒特別擅長(zhǎng)改變自身關(guān)鍵基因片段，獲得感染人類細(xì)胞的能力，猶如吳宇森執(zhí)導(dǎo)的經(jīng)典電影《變臉》。

電影《變臉》海報(bào)，圖源IMDB

另外還有兩條好消息，中國(guó)的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別在新冠病毒逃避免疫的機(jī)制，以及冠狀病毒主蛋白酶催化機(jī)制方面取得進(jìn)展，有助于新療法和新藥物的研發(fā)。今天世界頂尖科學(xué)家論壇（WLF）就為大家?guī)磉^去一周的最新全球抗疫科研成果。

01

新冠病毒如何進(jìn)行跨物種“躍遷”

2020年5月29日，來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院、洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、德克薩斯大學(xué)埃爾帕索分校與紐約大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)通過研究新冠病毒引發(fā)的COVID-19大流行的冠狀病毒起源后發(fā)現(xiàn)，新冠病毒特別擅長(zhǎng)改變自身關(guān)鍵基因片段，從而獲得感染人類細(xì)胞的能力，實(shí)現(xiàn)跨物種傳播。

研究人員對(duì)新冠病毒進(jìn)行了基因序列分析，證實(shí)其序列與感染蝙蝠的冠狀病毒最為接近。但感染蝙蝠的原始冠狀病毒的結(jié)合位點(diǎn)與新冠病毒不同，僅靠自身不能有效感染人類細(xì)胞。新冠病毒似乎是蝙蝠和穿山甲病毒之間的“雜交”病毒，并因此獲得感染人類所需的“關(guān)鍵”必要受體結(jié)合位的刺突蛋白。杜克大學(xué)的Feng Gao表示，這種物種間的躍遷是病毒通過改變自身遺傳信息以獲得與宿主細(xì)胞結(jié)合的能力的結(jié)果。追蹤新冠病毒的進(jìn)化途徑將有助于阻止此類病毒引起的未來的“大流行”，并可能指導(dǎo)疫苗研發(fā)。該研究成果發(fā)表于5月29日《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。

圖｜Duke University

研究傳送門

https://corporate.dukehealth.org/news-listing/evolution-pandemic-coronavirus-outlines-path-animals-humans

https://advances.sciencemag.org/content/early/2020/05/28/sciadv.abb9153

02

新冠病毒逃避免疫的新機(jī)制

2020 年 5 月 24 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院的張輝課題組在預(yù)印本網(wǎng) 站 bioRxiv 上傳了文章:《SARS-CoV-2 的 ORF8 通過抑制 MHC-I 促進(jìn)免疫逃逸》，證實(shí)了 SARS-CoV-2 的 ORF8 蛋白可介導(dǎo)依賴于細(xì)胞自噬 的 MHC-I 的降解，下調(diào)細(xì)胞表面 MHC-I 的表達(dá)，進(jìn)而逃避 CD8+ T 細(xì)胞對(duì)宿主細(xì)胞的殺傷。

SARS-CoV-2 的 ORF8 明顯下調(diào) MHC-I 表達(dá) (MFI 熒光強(qiáng)度)

新冠病毒在體內(nèi)進(jìn)行了大量的復(fù)制，而似乎沒有受到抗病毒免疫系統(tǒng)的有效監(jiān)控。研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的 ORF8 編碼的病毒蛋白 與 SARS-CoV 的同源性最低，可以直接與 MHC-I 分子相互作用，顯著 下調(diào)其在各種細(xì)胞類型上的表面表達(dá)。而 MHC-I 分子對(duì)于機(jī)體的抗病毒 免疫至關(guān)重要:被病毒感染細(xì)胞表面的 MHC-I 可以把信息傳遞給 CD8+ T 細(xì)胞，從而清除被感染細(xì)胞，阻斷病毒傳播。相比之下，SARS-CoV 的 ORF8a 和 ORF8b 則不發(fā)揮這一功能。在 ORF8 表達(dá)細(xì)胞中，MHC-I 分子通過自噬依賴機(jī)制選擇性，靶向溶酶體降解。因此，CTLs 不能有 效地清除 ORF8 表達(dá)細(xì)胞。結(jié)果表明 ORF8 蛋白破壞抗原遞呈，降低了 CTLs8 對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和清除。因此，研究人員認(rèn)為抑制 ORF8 功能可能是一種改善特異性免疫監(jiān)測(cè)，加速體內(nèi)新冠病毒根除的策略。

新冠病毒的 ORF8 促進(jìn) MHC-I(HLA-A2，紅色)定位于溶酶體 (LAMP1 標(biāo)記，綠色)

這項(xiàng)研究有助于我們進(jìn)一步理解 ORF8 干擾抗原呈遞的機(jī)制。目前，抗新冠病毒的藥物主要針對(duì)病毒復(fù)制所必需的酶或結(jié)構(gòu)蛋白。這篇文章提供了新的治療思路，針對(duì) ORF8 的化合物或許可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)新冠病毒感染的免疫反應(yīng)，助力 COVID-19 治療。

研究傳送門

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.24.111823v1；

http://www.sci666.com.cn/55978.html

03

冠狀病毒主蛋白酶催化機(jī)制被揭示

近日，南開大學(xué)藥學(xué)院副教授尚魯慶課題組在《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)催化》發(fā)表論文，揭示了冠狀病毒主蛋白酶的催化機(jī)制，并討論了冠狀病毒MERS-CoV與SARS-CoV主蛋白酶在催化過程中的區(qū)別，進(jìn)而優(yōu)化了主蛋白酶抑制劑的生物活性。冠狀病毒的主蛋白酶對(duì)冠狀病毒的生命活動(dòng)極為重要，是抗冠狀病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。對(duì)冠狀病毒主蛋白酶的催化機(jī)制的深入了解將有助于更好地設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)抑制劑。該工作為未來應(yīng)對(duì)冠狀病毒的變異奠定了研究基礎(chǔ)，將助力抗新型冠狀病毒藥物的研發(fā)。

研究傳送門

https://doi.org/10.1021/acscatal.0c00110；

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/5/20205261825132456661.shtm

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