原創(chuàng) 馬猴 時(shí)光派 來(lái)自專輯前沿追新

@馬猴

亞利桑那大學(xué)

神經(jīng)科學(xué)與認(rèn)知科學(xué)

朋友，干了這杯缸中腦

前段時(shí)間，時(shí)光派把“提升免疫力”這個(gè)騙局好好地錘了一遍。但各位可千萬(wàn)不要覺(jué)得，今后就能對(duì)自己的免疫體統(tǒng)愛(ài)答不理。

近日的一項(xiàng)研究表明：代謝不健康的免疫T細(xì)胞，與早衰存在著密切的聯(lián)系[1]。

這項(xiàng)研究于2020年5月21日發(fā)表在頂級(jí)科研期刊《Science》上

在這項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)科研期刊《Science》上的報(bào)告中，一支來(lái)自西班牙的團(tuán)隊(duì)使用基因手段，靶向破壞了小鼠（下稱實(shí)驗(yàn)組小鼠）T細(xì)胞中的電子傳遞鏈，引發(fā)了嚴(yán)重的T細(xì)胞線粒體功能障礙。接著，T細(xì)胞就集體“癲狂”了。

線粒體出了問(wèn)題的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)組小鼠體內(nèi)瘋狂釋放IFN-γ和TNF-α等炎癥因子，改變自己的分化傾向，使得實(shí)驗(yàn)組小鼠（7個(gè)月大）的整個(gè)免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出嚴(yán)重的親炎癥傾向，慢性炎癥水平變得比正常老年小鼠（22個(gè)月大）還要高。

T細(xì)胞異常的小鼠體內(nèi)IFN-γ和TNF-α等1型細(xì)胞因子水平顯著提升，IL-6等炎癥指標(biāo)甚至高于普通老年小鼠。（灰色：正常年輕小鼠。紅色：實(shí)驗(yàn)組小鼠。藍(lán)色：正常老年小鼠。）

在引發(fā)慢性炎癥的同時(shí)，不健康的T細(xì)胞還放棄了自己的本職工作，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)組小鼠的免疫力出現(xiàn)了大幅下降。

研究人員在使用一種類似天花的病毒（ECTV）感染了多組小鼠后，發(fā)現(xiàn)正常的年輕小鼠（7個(gè)月大）能夠輕松的抵御這種病毒，而實(shí)驗(yàn)組小鼠和老年小鼠則在十天內(nèi)就全部死于感染。

ECTV在10天內(nèi)殺死了所有的T細(xì)胞異常小鼠和正常老年小鼠，但是普通的年輕小鼠則能夠輕松抵御這種感染。

更致命的是，這些小鼠還出現(xiàn)了大量的心血管和代謝問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)組小鼠普遍患有心臟萎縮，左心室不論厚度、尺寸還是容量都明顯低于正常水平，心肌細(xì)胞也更小。

代謝方面，實(shí)驗(yàn)組小鼠葡萄糖吸收能力極低；行動(dòng)緩慢四肢乏力，但是能量消耗卻異常巨大。

T細(xì)胞異常小鼠的胰島素吸收能力顯著降低

除此之外，駝背、貧血、肌肉纖維直徑減小、各組織衰老細(xì)胞標(biāo)識(shí)的表達(dá)，幾乎所有的衰老相關(guān)癥狀，都出現(xiàn)在了實(shí)驗(yàn)組小鼠身上。

顯然，代謝異常的T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)引發(fā)了早衰，并且使得這些小鼠的壽命縮短了整整一倍。

T細(xì)胞異常小鼠的肌肉纖維明顯縮小

T細(xì)胞異常小鼠各組織細(xì)胞中的衰老細(xì)胞標(biāo)識(shí)有明顯提升

誰(shuí)能想到，異常的T細(xì)胞，居然能引發(fā)這么多衰老癥狀。

回想一下，所有變化的源頭，無(wú)非就是T細(xì)胞大量的釋放了IFN-γ和TNF-α等炎癥因子，那么只要能夠修正這一源頭，所有的衰老相關(guān)癥狀，也就應(yīng)該會(huì)被一并修復(fù)。

經(jīng)過(guò)篩查后研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠使用抗炎藥依那西普，有針對(duì)性的抑制了TNF-α對(duì)細(xì)胞的影響后，小鼠的早衰狀況表現(xiàn)出了全面的好轉(zhuǎn)。

更進(jìn)一步的想，考慮到此次T細(xì)胞異常的根源是線粒體功能的障礙，研究人員又讓實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行了為期10周的NR攝入，試圖通過(guò)這種NAD+前體，來(lái)提升實(shí)驗(yàn)組小鼠NAD+/NADH的比例，從而修復(fù)線粒體的功能異常，發(fā)現(xiàn)這種方式也可以大幅的扭轉(zhuǎn)幾乎全部的衰老相關(guān)癥狀。

至此，本項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，已經(jīng)足夠建立起一個(gè)完整的免疫代謝與衰老相關(guān)癥狀關(guān)系圖：

當(dāng)T細(xì)胞中的線粒體開(kāi)始出現(xiàn)功能障礙后，會(huì)釋放大量的TNF-α等1型細(xì)胞因子，引發(fā)多種衰老相關(guān)癥狀。抑制1型細(xì)胞因子（如使用依那西普），或回復(fù)線粒體功能（如補(bǔ)充NAD+），都可以有效逆轉(zhuǎn)衰老癥狀。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

如果說(shuō)，這篇文章只能讓讀者記住一句話，我希望是下面這句來(lái)自著名抗衰學(xué)者Judith Campisi教授的評(píng)論：

“這項(xiàng)研究確實(shí)加深了我們對(duì)免疫系統(tǒng)與衰老關(guān)系的理解，但是作者所使用的模型是否真的等同于自然衰老，我不知道[2]?！?/p>

實(shí)驗(yàn)中的小鼠在T細(xì)胞代謝出現(xiàn)問(wèn)題后，引發(fā)的所有這些問(wèn)題，其實(shí)比起衰老，更接近我們所說(shuō)的早衰癥。

比如說(shuō)體重，實(shí)驗(yàn)組小鼠的體重，并沒(méi)有像正常的衰老模型一樣有所升高[3]，反而是隨著體內(nèi)的脂肪含量一并減少，結(jié)合小鼠體內(nèi)ATGL等脂肪酶表達(dá)水平提升等數(shù)據(jù)，不難推測(cè)出，實(shí)驗(yàn)組小鼠變得更傾向于分解脂肪，這屬于自然衰老與早衰癥的典型區(qū)別之一[4]。

早衰癥并不應(yīng)該被理解成一種加速的衰老，兩者之間雖然共有大量相同的分子通路，遺傳標(biāo)識(shí)，但是也存在著諸多決定性的不同[5]。筆者看到有不少報(bào)道，都把這項(xiàng)研究解讀為“T細(xì)胞異常是造成衰老的原因”，也不知道是無(wú)心之過(guò)還是有意為止，所以在這里專程強(qiáng)調(diào)一下。

同理還有前段時(shí)間鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的“PAPD5抑制劑修復(fù)端粒”事件[6]。那項(xiàng)研究使用的是端粒綜合征模型，而且還是端粒綜合征患者的干細(xì)胞模型，也是不能夠被等同于自然衰老中端粒損耗的事情，結(jié)果國(guó)內(nèi)媒體又是一片“端粒問(wèn)題已被解決”“永生將要實(shí)現(xiàn)”，哎。。。

不知道大家有沒(méi)有看過(guò)國(guó)內(nèi)很多媒體對(duì)這項(xiàng)PAPD5抑制劑恢復(fù)端粒酶活性的研究的報(bào)道。

反正按照這些媒體的說(shuō)法，我國(guó)人民平均每周要實(shí)現(xiàn)3次左右的永生。希望大家今后在讀到相關(guān)文章時(shí)，不要被這些有煽動(dòng)性的結(jié)論所誤導(dǎo)，時(shí)光派今后也會(huì)竭盡所能，在第一時(shí)間為大家?guī)?lái)這些研究客觀的，科學(xué)的分析。

THE END

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參考文獻(xiàn)

[1]. Desdín-Micó, Gabriela, et al. “T Cells with Dysfunctional Mitochondria Induce Multimorbidity and Premature Senescence.” Science, 2020, doi:10.1126/science.aax0860.

[2]. LeslieMay, Mitch, et al. “Defective Immune Cells Could Make Us Old.” Science, 22 May 2020, www.sciencemag.org/news/2020/05/defective-immune-cells-could-make-us-old.

[3]. Pirzgalska, Roksana M, et al. “Sympathetic Neuron–Associated Macrophages Contribute to Obesity by Importing and Metabolizing Norepinephrine.” Nature Medicine, vol. 23, no. 11, Sept. 2017, pp. 1309–1318., doi:10.1038/nm.4422.

[4]. Kreienkamp, Ray, et al. “Doubled Lifespan and Patient‐like Pathologies in Progeria Mice Fed High‐Fat Diet.” Aging Cell, Dec. 2018, doi:10.1111/acel.12852.

[5]. Burtner, Christopher R., and Brian K. Kennedy. “Progeria Syndromes and Ageing: What Is the Connection?” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 11, no. 8, 2010, pp. 567–578., doi:10.1038/nrm2944.

[6]. Nagpal, Neha, et al. “Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells.” Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.03.016.

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