原創(chuàng) 張霞 醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

EULAR 2020，我們一起聽(tīng)！

編者按

2020年6月3日，歐洲風(fēng)濕病年會(huì)（EULAR）正式拉開(kāi)帷幕。由于COVID-19疫情影響，本次會(huì)議在線上舉辦。為第一時(shí)間掌握風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域最新、最熱的國(guó)際前沿動(dòng)態(tài)，“醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道”特邀北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師張霞為大家?guī)?lái)精彩的會(huì)議報(bào)道！

干燥綜合征病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，免疫調(diào)節(jié)異常與臨床癥狀之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系是不明確的，例如乏力、疼痛這類臨床表現(xiàn)的靶組織是不清楚的。由于SS疾病的多樣性，臨床上病情監(jiān)測(cè)及臨床試驗(yàn)中定義可靠的試驗(yàn)終點(diǎn)面臨挑戰(zhàn)。

為了尋求基于臨床癥狀的分層方法及探索與疾病病理、治療反應(yīng)的關(guān)系，來(lái)自英國(guó)Newcastle大學(xué)的Wan Fai Ng教授薈萃分析干燥5個(gè)常見(jiàn)的臨床癥狀（疼痛、乏力、干燥癥、焦慮、抑郁），利用英國(guó)SS注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（UKPSSR）進(jìn)行回歸分析，定義出4個(gè)組：少癥狀組（low symptom burden，LSB）、多癥狀組（high symptom burden，HSB）, 主要伴發(fā)乏力的干燥癥（dryness dominant with fatigue，DDF）, 主要伴發(fā)乏力的疼痛組（pain dominant with fatigue，PDF）。外周血抗SSA、抗SSB抗體、IgG、β2微球蛋白、CXCL13濃度及轉(zhuǎn)錄組學(xué)模型在各組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用挪威及法國(guó)的SS注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行驗(yàn)證呈現(xiàn)同樣地結(jié)果。

基于此分層結(jié)果，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)再分析發(fā)現(xiàn)，在HSB組羥氯喹治療較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在DDF組美羅華治療較安慰組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，患者分層為臨床病情監(jiān)測(cè)、治療決策及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更可靠的評(píng)估指標(biāo)。

來(lái)自法國(guó)巴黎大學(xué)的Xavier Mariette教授對(duì)干燥綜合征的治療新進(jìn)展作了詳細(xì)講解，基于SS的發(fā)病機(jī)制研究，治療相關(guān)臨床研究進(jìn)展如下：

作用于T細(xì)胞及細(xì)胞因子：

（1）研究發(fā)現(xiàn)，SS患者血清IL-17及干擾素升高，兩者協(xié)同促進(jìn)腺體上皮細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用，抗IL-17R單抗（OSE-127）可降低SS患者干擾素基因表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞和上皮細(xì)胞的相互作用。

（2）來(lái)氟米特聯(lián)合羥氯喹治療SS的前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示治療8周時(shí)ESSDAI及ESSPRI較基線明顯降低，IgG水平下降，提示可能同時(shí)抑制B細(xì)胞的活化。

（3）關(guān)于作用于T細(xì)胞的阿巴西普治療SS，最新的兩項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)169天時(shí)阿巴西普治療組與安慰劑對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效欠佳。

作用于B細(xì)胞及BAFF：

（1）抗CD40單抗（CFZ533）治療SS的隨機(jī)IIa期臨床研究，納入44例患者，CFZ533組29例(其中3mg/kg皮下8例或10mg/kg靜點(diǎn)21例)，安慰劑對(duì)照組15例，結(jié)果顯示12周時(shí)與對(duì)照組相比CFZ533（10mg/kg）組ESSDAI下降5.64，3mg/kg組療效不明顯，安全性方面除1例房顫外無(wú)其它不良反應(yīng)。

（2）前期研究發(fā)現(xiàn)美羅華治療后血清BAFF水平升高，會(huì)增加自身反應(yīng)性的B細(xì)胞活化，因此，美羅華治療后通過(guò)抗BAFF治療抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化可能獲益。Kevin Chevalier等應(yīng)用抗BAFF單抗治療3例對(duì)常規(guī)用藥及美羅華治療反應(yīng)欠佳的難治性SS患者，結(jié)果顯示治療3個(gè)月患者ESSDAI較基線明顯下降，激素逐漸減量，患者病情改善。

(3)目前兼具B細(xì)胞清除和BAFF抑制功能的抗BAFF受體單抗正在臨床試驗(yàn)階段。會(huì)上來(lái)自德國(guó)柏林的Thomas D?rner教授報(bào)詳細(xì)介紹了抗BAFF受體單抗ianalumab（VAY736）治療干燥綜合征為期52周的2b期隨機(jī)雙盲安慰劑臨床研究，主要明確用藥劑量、臨床療效及安全性。納入190例ESSDAI≥6及ESSPRI≥5的干燥患者，1:1:1:1隨機(jī)分為四組，分別給予皮下注射VAY736 5mg，50mg，300mg及安慰劑，以24周時(shí)ESSDAI較基線改變?yōu)橹饕芯拷K點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，24周時(shí)，300mg劑量組ESSDAI反應(yīng)率（89.4%）較安慰劑對(duì)照組（61.2%）高28.1%，但5mg及50mg劑量組與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，各組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

作用于漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞：

如抗CD38單抗（Daratumumab）、抗BCMA單抗等，但目前這些新藥主要在多發(fā)性骨髓瘤中研究應(yīng)用，在自身免疫領(lǐng)域未來(lái)有待進(jìn)一步研究。

其它：

目前作用于不同靶點(diǎn)的多種治療干燥的新藥物正在臨床試驗(yàn)研究中（見(jiàn)圖），其它如PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑等。

綜上，由于SS疾病的復(fù)雜性和多樣性，目前臨床上尋求能評(píng)估臨床試驗(yàn)療效的可靠指標(biāo)面臨挑戰(zhàn)，不同表型或者分層的SS患者對(duì)治療藥物反應(yīng)不同，目前一項(xiàng)基于患者分層管理以探索新的臨床研究終點(diǎn)指標(biāo)的國(guó)際多中心試驗(yàn)（NECESSITY）正在進(jìn)行中，未來(lái)有待進(jìn)一步研究。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

本文作者：張霞 北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

原標(biāo)題：《最新！干燥綜合征的分層和治療有何進(jìn)展？| EULAR 2020》

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