【編者按】

大至藍鯨，小至病毒，生物的世界，可謂千差萬別。但無論形態(tài)多么豐富，生命的奧秘卻藏在蛋白質(zhì)之中——它們好比構(gòu)筑生命大廈的磚石，決定著生命可能具有的生物功能。要探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這就進入了微觀的世界，是對納米級別世界的窺探。1納米相當于把一根頭發(fā)絲切成5萬份。要看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，必須有“火眼金睛”。

中國在蛋白質(zhì)領(lǐng)域曾有杰出建樹。上世紀70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大學(xué)化學(xué)系、北京大學(xué)生物系共同組成的“北京胰島素結(jié)構(gòu)研究組”測定了亞洲第一個蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)——豬胰島素三方二鋅晶體結(jié)構(gòu)，這是中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)歷史發(fā)展的起點。

歷經(jīng)跌宕起伏，50年過去后，中國的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家再次站上國際科研隊伍的前列，試圖在近原子分辨率下探索生命的奧秘。在最近向世界級高水平之巔發(fā)起的攀登中，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心（下稱“高精尖中心”）無疑是最耀眼的一支隊伍。

該中心于2015年在北京市高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心建設(shè)計劃下應(yīng)運而生，但該中心的力量積累則需要再往前推進20年。現(xiàn)年75歲的中國科學(xué)院院士、中國冷凍電鏡先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在該中心從事科學(xué)研究，并培育出不少當下的中堅力量。

近日，澎湃新聞（m.nxos.com.cn）記者來到清華大學(xué)，專訪了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心執(zhí)行主任王宏偉教授，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心副主任李海濤，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI李雪明，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員張強鋒，去年剛從清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)、新晉“世界最具潛力女科學(xué)家獎獲得者”白蕊。通過這五位和高精尖中心深度交集的科學(xué)家向讀者展現(xiàn)出：伴隨著該中心的發(fā)展壯大，近幾年來中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)如何再次站上世界前列。

多學(xué)科交叉已經(jīng)成為大部分重磅研究的“標配”。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI張強鋒的實驗室，則在單個實驗室內(nèi)將這種交叉學(xué)科的特色體現(xiàn)得淋漓盡致：集結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因組學(xué)、機器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析等多門學(xué)科在內(nèi)。

作為實驗室的領(lǐng)頭人，張強鋒近日在接受澎湃新聞記者（m.nxos.com.cn）采訪時笑著表示，“可能像我這樣擁有兩個PHD的人也不多吧。”

張強鋒有著備受矚目的起點——中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)“少年班”，在這所校園里度過了整整10年，直到博士畢業(yè)。2006年，獲得中科大計算機博士學(xué)位的張強鋒心思卻早已不在“不需要計算機的理論計算機科學(xué)”上，27歲選擇從零開始：遠赴美國攻讀哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理系的博士學(xué)位。

“當時對生命科學(xué)特別感興趣，純粹是為了好玩。但我就想花特別多的時間真正搞清楚生命科學(xué)到底研究什么，因此我決定再去讀一個博士?！睆垙婁h再度回憶起來，一個沒有生物學(xué)背景的計算機博士的“第二個博士生涯”的最初選擇就是這么簡單純粹。

9年時間，張強鋒輾轉(zhuǎn)紐約和加州，通過5年時間獲得了第二個博士學(xué)位，隨后在哥倫比亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)進行了4年的博士后工作。

“一個好的科學(xué)家，他不應(yīng)被領(lǐng)域所局限，應(yīng)該按照自己的興趣去追問科學(xué)問題?！睆垙婁h過去的選擇或者僅僅基于這樣一份簡單的信念。

中科大到哥大：11年攻讀兩個博士學(xué)位

張強鋒起步于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)“少年班”，且在中科大一待就是10年。

“在國內(nèi)一直學(xué)計算機，但我學(xué)的是理論計算機，也就是不需要計算機的計算機科學(xué)?；臼菙?shù)學(xué)的問題，比如說證明某一個問題是不是可以計算，計算機模型是否可以去做?！睂τ谶@段已經(jīng)過去14年的生涯，張強鋒的總結(jié)略為簡單。

接下來的常規(guī)路線是出國深造，張強鋒沿著這條路線邁了并不常規(guī)的一步。27歲的張強鋒遠赴美國紐約曼哈頓，決定進入另一個完全嶄新的領(lǐng)域，去哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理系攻讀博士學(xué)位。

“我出國也可以去做博后，但當時對生命科學(xué)特別感興趣，我就想花特別多的時間沉淀下來，再去讀一個博士，那時候有興趣也有時間?！笨鐚W(xué)科在科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)并不罕見，但像張強鋒這樣擁有兩個學(xué)科背景相差甚遠的博士學(xué)位的人并不多。

另外，不同的角色自然也承受不同的期望和壓力?！叭绻闶遣┦亢蟮脑?，導(dǎo)師、同事以及周邊的人，對你的要求就會期待你盡快地去發(fā)表成果或者建立自己的學(xué)術(shù)影響，但對于博士，大家可能覺得他是來學(xué)習(xí)的，所以我當時選擇這樣一個角色 。”

2006年到2015年，張強鋒在哥倫比亞大學(xué)度過了5年博士、1年博士后生涯，隨后又前往斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)3年博士后工作。張強鋒回憶起來略有感慨，“我其實花了很多的時間，在哥大一開始非常的辛苦，我是純粹的計算機科學(xué)背景，之前完全沒有學(xué)過生物，然后突然切換到一個生物領(lǐng)域研究生的角色，其實完全不懂。別人五分鐘可以回答的問題，我可能要查上三天的資料，從零開始學(xué)習(xí)。一到考試季，只能使用達芬奇睡眠法，常常幾個星期幾乎不眠不休?！贝送?，和其他出國留學(xué)生一樣，初來乍到的張強鋒還要適應(yīng)文化和語言差異。

談及究竟是什么吸引其從熱門的計算機領(lǐng)域義無反顧扎進生物堆里，中科大博士時期的一次研究生夏令營原來早已埋下了火苗?！爱敃r有兩個不同的課程，一個是計算生物學(xué)，一個是計算經(jīng)濟學(xué)，可能覺得對生命科學(xué)比較感興趣，然后就去上計算生物學(xué)的課，就接觸到如何用計算機去解決一些生命科學(xué)中的問題?！睆垙婁h認為他對生命科學(xué)的興趣可謂“一發(fā)不可收拾”。

將計算和生物結(jié)合起來，這種學(xué)科交叉的研究方法在張強鋒跨領(lǐng)域之前就有學(xué)者在采用，但張強鋒追求一個更完美的結(jié)合狀態(tài)?！半m然都是交叉學(xué)科，但做什么樣的科研仍取決于你在什么樣的環(huán)境里面。如果你是在計算機系做計算生物學(xué)，那么你可能會強調(diào)算法、強調(diào)如何是用現(xiàn)有的計算框架去完成；如果你是在生命科學(xué)系，那么你更強調(diào)的是科學(xué)問題。”

張強鋒推崇的是，“一個好的科學(xué)家，他不應(yīng)被領(lǐng)域所局限，應(yīng)該按照自己的興趣去追問科學(xué)問題?！彼J為自己跟其他大部分計算機科學(xué)家或者生物學(xué)家有著不一樣的地方，“我不會考慮做計算更好還是做實驗更好，我不會有偏好，如何更有效地解決科學(xué)問題才是最重要的。”

2015年，張強鋒回國任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院助理教授，2018年至今任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授，同時也是清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI，曾獲拜耳研究員獎、楊森研究員獎。提及回國原因，“把自己的小追求和國家的大追求結(jié)合起來”是其中之一，另一方面則是“國內(nèi)的機會、清華緊張努力的工作氛圍，都比國外更好?！?/p>

在接受澎湃新聞記者采訪時，張強鋒毫不掩飾他的自豪，“我在計算和生物實驗兩方面都扎根很深，不是淺表的，更不是純計算和純實驗的，我們課題組一半做實驗一半做計算，做的生物學(xué)問題是前沿的，特有的實驗技術(shù)是世界領(lǐng)先的，這些絲毫不含糊。”

用人工智能的方法取代高性能計算

張強鋒團隊目前的研究重點之一，是對蛋白質(zhì)冷凍電鏡的圖像處理和模型搭建。

目前各大采用冷凍電鏡工具研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的實驗室普遍使用單顆粒分析技術(shù)。這一方法需要研究人員獲得成千上萬張高質(zhì)量冷凍電鏡照片，隨后進行龐大的數(shù)據(jù)計算處理，僅清華的冷凍電鏡平臺，每天產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量達到TB級（1TB=1024GB，1GB=1024MB）。

整個流程目前涉及大量的非自動化工作。張強鋒介紹，“這里面的付出非常大，比較形象來理解的話，就是我投入了人力物力50萬元獲得樣本、采集數(shù)據(jù)，但是我還要花50萬元去進行高性能的計算，拍的照片需要經(jīng)過非常復(fù)雜的處理才能最后搭建出結(jié)構(gòu)。”目前常規(guī)的方法是采用非常復(fù)雜的數(shù)學(xué)計算，由幾百臺幾千臺機器組成的運算中心或者超級計算機去完成。

他的方案是用人工智能的方法去取代高性能計算。“這是我們實驗室的重要研究方向，如果做得好，就會節(jié)省非常多的超級計算的工作，但這個需要我們對結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機圖像、人工智能都有很好的理解。”

張強鋒進一步解釋，“我們最終可以把計算的東西放到一個非常復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里，本來可能要通過一步一步地算100萬次，才能從原始的圖像到三維圖像，但我們可以一步映射過去，但付出的代價是要有一個復(fù)雜的模型，這個模型里面有百萬甚至千萬個參數(shù)?！?/p>

在其看來，包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)在內(nèi)的整個大生命科學(xué)都呈現(xiàn)出一個特征，即計算數(shù)據(jù)量越來越大，而人工智能這樣的手段越來越有用。他認為，以前在生物學(xué)領(lǐng)域采用的研究模型都相對簡單，“但生命系統(tǒng)是一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)，它有非常多的因素，因素之間互相影響，你沒有辦法把其他因素固定下來去看其中一個因素，這就導(dǎo)致不能用簡單模型來描述它，而是需要復(fù)雜模型來解決?！?/p>

張強鋒繼續(xù)提到，“但如果人來設(shè)計復(fù)雜模型仍有許多局限，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)則是個非常好的能夠去刻畫復(fù)雜模型的途徑，再加上測得的各個維度的大數(shù)據(jù)，就可以得到一個相對能夠刻畫復(fù)雜系統(tǒng)的模型?！?/p>

不過，一切仍然處于早期研究階段?！半m然大家已經(jīng)有很多成功的例子，類似IBM超級‘醫(yī)生’沃森，但實際上還有更多更復(fù)雜的問題，等著更復(fù)雜的模型去解決?！?/p>

另外，張強鋒認為人工智能也是未來高通量結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一個核心部分，而高通量的結(jié)構(gòu)生物學(xué)則又可能會成為藥物開發(fā)關(guān)鍵的一部分。目前可見的是，冷凍電鏡已不再只活躍在基礎(chǔ)研究的平臺，也已經(jīng)成為藥物研發(fā)的一個重要手段，甚至被認為“可能會改變新藥研發(fā)的模式”。

“全國現(xiàn)在有幾十臺冷凍電鏡，未來可能有幾百幾千臺，那時候解析結(jié)構(gòu)可能類似工廠運作，和現(xiàn)在完全不一樣。如果我對一個藥物可能的靶點蛋白感興趣，我可能很快可以采集好樣品數(shù)據(jù)，按照現(xiàn)在的方式可能需要幾個星期甚至更長的時間才能最終搭建出三維結(jié)構(gòu)，這顯然無法滿足前端源源不斷的‘生產(chǎn)’。

而一旦團隊開發(fā)的軟件可以成功，我就不需要超級計算機、也不需要專家，我全部通過人工智能完成?！睆垙婁h認為，在他多項工作中，這部分研究可能將最快實現(xiàn)和實際應(yīng)用的結(jié)合。

“新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)”

張強鋒目前實驗室團隊有接近20人，作為一個結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因組學(xué)、機器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析等多學(xué)科交叉的實驗室，團隊成員背景多元，但做上述人工智能方向的只是一小部分。

“實驗室里做RNA結(jié)構(gòu)的人最多，大概有一半左右。”這部分工作是張強鋒團隊的另外一方面的主要工作，也是延續(xù)其在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后期間的工作。

在歷史的很長一段時間里，RNA都被認為只是在基因與蛋白質(zhì)之間傳遞信息的分子。然而科學(xué)家們猜想，RNA才是生命的起源分子，經(jīng)過億萬年的演化，最終產(chǎn)生了DNA和蛋白分子。除了充當?shù)鞍缀铣傻男攀梗╩RNA）外，RNA還具有非常重要的調(diào)控功能。

而RNA結(jié)構(gòu)是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的基礎(chǔ)，對于RNA的合成（即轉(zhuǎn)錄）、加工（包括剪切、修飾等）、轉(zhuǎn)運、翻譯和降解等過程都起著重要調(diào)控作用?！拔覀儾皇峭ㄟ^冷凍電鏡，是通過測序得到結(jié)構(gòu)信息，然后通過計算把它還原出來。這些基于高通量測序的技術(shù)，可以在一次實驗中，解析所有RNA，也就是轉(zhuǎn)錄組的結(jié)構(gòu)?！?/p>

相較于傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)，張強鋒將基因組、轉(zhuǎn)錄組的結(jié)構(gòu)生物學(xué)稱之為“新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)”。

就在2019年3月，張強鋒課題組和斯坦福大學(xué)Howard Chang實驗室在《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上在線發(fā)表了題為《哺乳動物不同細胞組分RNA結(jié)構(gòu)圖譜》（RNA structure maps across mammalian cellular compartments）的研究論文。

這項研究通過整合亞細胞分離技術(shù)與高通量RNA探測技術(shù)icSHAPE，解析了來自于人類和老鼠的兩個不同細胞系染色體上，細胞核內(nèi)與細胞質(zhì)內(nèi)三個組分的RNA結(jié)構(gòu)。研究比較了不同亞細胞定位RNA的結(jié)構(gòu)，并建立了RNA結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的位點圖譜。通過關(guān)聯(lián)研究，系統(tǒng)性分析了不同類型RNA修飾對RNA結(jié)構(gòu)的影響，以及RNA結(jié)構(gòu)和不同RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合之間的相互關(guān)系。

在另一項工作中，張強鋒及合作者團隊以一種RNA病毒——寨卡病毒為研究對象，利用基于高通量測序的RNA結(jié)構(gòu)新技術(shù)解析了活體病毒的基因組RNA結(jié)構(gòu)，并研究了基因組突變在RNA水平對病毒的影響。研究通過平行解析流行的亞洲株系和非流行的非洲株系的病毒基因組RNA結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一個亞洲株系特異的結(jié)構(gòu)。接下來通過實驗，驗證了該結(jié)構(gòu)對寨卡病毒感染和傳播的重要性。

這項研究顯示了RNA病毒機制上的復(fù)雜性，闡釋了RNA二級結(jié)構(gòu)的重要作用，為相關(guān)藥物開發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。論文最后發(fā)表在《細胞-宿主和微生物》（Cell Host & Microbe）上。

張強鋒還有更多“興趣點”有待展開，mRNA疫苗和靶向RNA藥物都在其中。團隊的RNA結(jié)構(gòu)的技術(shù)，可能大大提高mRNA疫苗的有效性。另外，開發(fā)RNA靶向結(jié)構(gòu)的小分子是更前沿的方向。不過，至今為止，全球范圍內(nèi)的RNA藥物研發(fā)剛剛開始，獲批上市的更是屈指可數(shù)。團隊或許可以從結(jié)合RNA結(jié)構(gòu)技術(shù)和人工智能入手。

“臭名昭著的病毒很多都是RNA病毒，從流感到HIV，再到最近流行的新冠，非常容易突變和難以對付。我們能不能設(shè)計一些藥物，直接靶向病毒RNA？”

張強鋒認為，這都是未來有無盡可能的方向。