奧拉帕利及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)腎臟和肝臟兩條途徑清除，大約44%的劑量通過(guò)尿液排出，42%經(jīng)糞便排出。在常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素（例如年齡增長(zhǎng)）、疾病相關(guān)腎臟并發(fā)癥和腫瘤治療的腎毒性作用下，腫瘤患者常伴有不同程度的腎損傷。對(duì)于腎功能損傷的患者，是否影響奧拉帕利的代謝和療效及安全性，需要得到關(guān)注。2019年3月發(fā)表于Clinical Pharmacokinetics雜志的一項(xiàng)研究對(duì)該問(wèn)題提供了詳盡數(shù)據(jù)參考。PARPi學(xué)院有幸邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院武欣教授解讀該項(xiàng)研究，為這類患者臨床應(yīng)用奧拉帕利提供參考。

研究背景

奧拉帕利是一種口服PARP抑制劑，早期在美國(guó)等國(guó)家批準(zhǔn)的劑量為400mg膠囊劑型，每日兩次（BID），因此患者需要攝入8×50mg膠囊BID。現(xiàn)在使用的片劑可以減少服藥負(fù)擔(dān)，300mg奧拉帕利片劑（2×150mg BID）具有相似甚至更優(yōu)于400mg膠囊制劑的暴露量，因此后來(lái)的Ⅲ期研究均使用奧拉帕利片劑，并且片劑也獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。奧拉帕利片劑已經(jīng)在歐洲、美國(guó)和中國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，并在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療攜帶gBRCAm的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HRRm的激素抵抗型轉(zhuǎn)移性前列腺癌和攜帶gBRCAm的胰腺癌等。

該研究則是旨在探索腎功能損傷患者服用奧拉帕利的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。研究分為兩個(gè)部分：（1）晚期實(shí)體瘤伴輕至中度腎損傷患者中單次口服奧拉帕利300mg，以評(píng)估奧拉帕利片劑在這類人群中的藥代動(dòng)力學(xué)（第一部分）；（2）單次（第一部分）和多次300mg BID（第二部分）服藥后，比較奧拉帕利在腎損傷者和腎功能正常者中的耐受性。通過(guò)這些研究，可評(píng)估在腎損傷患者使用奧拉帕利片劑的推薦劑量。

研究設(shè)計(jì)

該研究分為兩部分，為Ⅰ期、干預(yù)性、開(kāi)放標(biāo)簽、PK對(duì)比研究（NCT01894256）。研究包括5個(gè)歐洲國(guó)家（比利時(shí)、丹麥、法國(guó)、荷蘭和英國(guó)）的13個(gè)中心。第一部分用于評(píng)估奧拉帕利單次300mg劑量在輕至中度腎損傷患者中的PK，并與腎功能正常者作比較。第二部分旨在提供額外的安全性數(shù)據(jù)，允許患者繼續(xù)使用奧拉帕利300mg BID以評(píng)估長(zhǎng)期安全性。在這部分研究中沒(méi)有更深入的PK分析。安全性評(píng)估包括患者的不良反應(yīng)（AE）、生命體征、心電圖、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和體格檢查。盡管在研究中沒(méi)有評(píng)估療效，第二部分中允許有臨床獲益的患者繼續(xù)治療。

入組的患者包括腎功能正常者、輕至中度腎損傷患者（估計(jì)肌酐清除率分別為≥81,51-80或31-50Ml/min）。血液標(biāo)本在給藥后96h、尿液標(biāo)本在給藥后24h采集。

主要研究結(jié)果

第一部分：44例患者經(jīng)過(guò)評(píng)估并接受至少一次奧拉帕利治療（腎功能正常者和輕度腎損傷者各15例，中度腎損傷者14例）。三組患者人口學(xué)和基線特征基本平衡，腎功能降低者年齡稍大。不同腎功能組幾何學(xué)均數(shù)奧拉帕利血漿濃度-時(shí)間資料見(jiàn)圖1。

圖1 幾何學(xué)均數(shù)奧拉帕利血漿濃度-時(shí)間（log分布）

與正常腎功能組相比，輕度腎損傷組AUC GLS均數(shù)比1.24（90% CI：1.06-1.47），GLS均數(shù)Cmax比1.15（1.04-1.27）；中度腎損傷組AUC GLS均數(shù)比1.44（1.10-1.89），Cmax 1.26（1.06-1.48，圖2）。

圖2 輕至中度腎損傷患者與腎功能正常者使用

奧拉帕利AUC GLS均數(shù)比及GLS均數(shù)Cmax比匯總

第二部分：共43例患者（腎功能正常者15例，輕度和中度腎損傷者各14例）進(jìn)入第二部分研究并繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展/缺乏療效[40（93.0%）] 。其他導(dǎo)致治療終止的原因包括：死亡[由于疾病進(jìn)展，2（4.7%）]和患者意愿[1（2.3%）。] 正常腎功能組平均實(shí)際治療時(shí)間為134.2（29-381）天，輕度腎損傷組158.5（18-627）天，但中度腎損傷組顯著減少，為60.8（4-247）天。

第二部分研究的詳細(xì)AE見(jiàn)表1。36起研究者報(bào)告的AE被認(rèn)為與奧拉帕利相關(guān)，其中惡心（正常腎功能組、輕度和中度腎損傷組分別為60%、50%和57%）、乏力（53%、57%和57%）、食欲減低（20%、36%和36%）和貧血（20%、36%和36%）最常見(jiàn)。除了食欲減低和貧血，泌尿道感染（7%、0%和21%）在中度腎損傷組更常見(jiàn)。16例患者出現(xiàn)31起≥3級(jí)AE，其中7起被研究者評(píng)估為與奧拉帕利相關(guān)。中度腎損傷組2例患者（14%）報(bào)告出現(xiàn)≥3級(jí)泌尿道感染和虛弱，正常腎功能組和輕度腎損傷組未出現(xiàn)。9例患者共報(bào)告16起嚴(yán)重AE，其中5起被研究者認(rèn)為與奧拉帕利相關(guān)[3起貧血（正常腎功能組、輕度和中度腎損傷組各1起）、1起血小板減少和中性粒細(xì)胞減少（均出現(xiàn)在輕度腎損傷組的同一例患者）]。研究報(bào)告了2例死亡，經(jīng)調(diào)查均由于腫瘤進(jìn)展。沒(méi)有出現(xiàn)AE導(dǎo)致的永久終止奧拉帕利治療。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查顯示7例患者出現(xiàn)CTCAE≥3級(jí)血紅蛋白減低：1例為正常腎功能組，3例為輕度腎損傷組，3例為中度腎損傷組（所有均在AE中被分類為貧血）。

表1 第二部分研究中奧拉帕利長(zhǎng)期安全性評(píng)估AE匯總

結(jié)論

輕度腎損傷患者接受奧拉帕利片劑僅輕微增加奧拉帕利暴露量，不認(rèn)為會(huì)影響到臨床治療，其安全性與腎功能正常者一致。在中度腎損傷患者中未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，但是奧拉帕利暴露量（AUC）增加44%。為了應(yīng)對(duì)這種狀況，中度腎損傷患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尤其是血液系統(tǒng)毒性，并且將劑量從300mg BID（2×150mg片劑）減少至200mg BID（2×100mg片劑）。不推薦重度腎損傷患者或終末期腎病患者使用奧拉帕利，因?yàn)樵谶@類患者中奧拉帕利的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)未被研究。

本文轉(zhuǎn)自 PARP在線學(xué)院

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