原創(chuàng) 鬼谷藏龍 物種日歷

1986年10月，英國東南部的阿福德鎮(zhèn)，一頭奶牛突然倒地抽搐，口吐白沫，經(jīng)歷數(shù)天痛苦掙扎后凄慘死去。

聞訊而來的獸醫(yī)告訴大家，這種神秘的疾病已經(jīng)在全英國的牛群中肆虐了一年有余，但沒人知道這病究竟因何而起，也無人知曉它如何傳播。它就宛如是一個(gè)游戲人間的死神，率性地在全英國的牛當(dāng)中隨機(jī)收割。

由于發(fā)病的牛會出現(xiàn)種種精神錯亂的癥狀，人們將這種奇怪的疾病稱為“瘋牛病”（Mad Cow Disease）。

從瘋牛到病人

為了抵御這場陌生的瘟疫，人們把整圈整圈的牛驅(qū)趕到曠野上，將它們處死、絞成肉醬，然后丟進(jìn)1000℃高溫的焚化爐中。但即使這樣，人們也無力阻止謎樣的疾病在整個(gè)英國四處索命。真正的噩夢，到這里才剛剛開始。

1995年，英國愛丁堡，一名年輕人出現(xiàn)了和那些“瘋牛”一樣的癥狀，精神錯亂，語無倫次，表情扭曲，舉止怪異，最終在抽搐中慢慢死去。

從他開始，英國在短短數(shù)年內(nèi)便出現(xiàn)了上百個(gè)相似的病人，醫(yī)生將他們的癥狀稱為變異型克-雅二氏?。╒ariant Creutzfeldt–Jakob disease，vCJD）。這些患者的共同特點(diǎn)是，都食用過疑似帶有瘋牛病的病牛肉。顯然，某種詭異的病原體從瘋牛身上通過肉傳給了人。

癱瘓的病牛。圖片：Dr. Art Davis / aphis.usda.gov

無論是瘋牛病還是克-雅氏癥，都有短則數(shù)月長則數(shù)年的潛伏期，而且當(dāng)時(shí)幾乎沒有辦法活體檢測?；蛉耸欠褚呀?jīng)患病。

一時(shí)之間，人心惶惶。牧場主們猜忌著自己的牛是否已經(jīng)攜帶疾病，而長期食用本國牛肉的英國人更是陷入了莫大的恐懼中。國際上，英國牛肉更是人人喊打，英國這個(gè)曾經(jīng)的牛肉出口國甚至開始每年花上35億英鎊進(jìn)口牛肉。

但這也沒能阻止這種神秘的疾病向世界擴(kuò)散。在之后的十年里，法國、西班牙、美國、加拿大、沙特、緬甸、日本等國都相繼出現(xiàn)了瘋牛病或變異型克-雅二氏病的報(bào)道。

與感染區(qū)民眾和政府同樣憂心忡忡的還有各國科學(xué)家和醫(yī)生。對病人病畜的尸檢發(fā)現(xiàn)，這些死者的腦子都變得千瘡百孔，在顯微鏡下看宛如海綿一般——正是這種病變導(dǎo)致了患者的一系列精神和行為癥狀。所以，瘋牛病、變異型克-雅二氏病以及其他相關(guān)病癥又被統(tǒng)稱為海綿狀腦病（Spongiform Encephalitis）。

變異型克-雅二氏病患者的腦皮質(zhì)切片染色，可以看到有大量的空泡樣結(jié)構(gòu)。圖片：Teresa Hammett / CDC

隨著檢測的層層深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些死者腦中總會出現(xiàn)一種極具辨識度的蛋白多聚體。那一刻，人們回憶起了一種極其冷門的病原體——朊病毒（Prion）。

喪尸化的蛋白質(zhì)

要說人類已知表現(xiàn)最詭異、身世最神秘的傳染性病原體，或許非朊病毒莫屬。早在瘋牛病事件之前，人類就已經(jīng)對它有所認(rèn)知。

在18世紀(jì)，德國的農(nóng)民就發(fā)現(xiàn)有些羊會變得舉止癲狂，它們似乎渾身發(fā)癢，會拼命地用木樁之類的物體摩擦背部，繼而精神萎靡，絕食而亡。他們發(fā)現(xiàn)這種病癥還有傳染性，如果不將患病的羊單獨(dú)隔離，就可能造成整個(gè)羊群嚴(yán)重感染。當(dāng)?shù)厝藢⑵浞Q為“羊搔癢癥”（Scrapie）。

因?yàn)榘l(fā)癢而摩擦背部，病羊背部的毛會出現(xiàn)嚴(yán)重的脫落。圖片：UNITED STATES AGRICULTURAL RESEARCH SERVICE / flickr

1982年，美國神經(jīng)科學(xué)家史坦利·布魯希納（Stanley Benjamin Prusiner）從患有羊搔癢癥的病羊腦中分離出了一種前所未聞的病原體。

這種病原體既不是細(xì)菌也不是病毒，而是一個(gè)純粹的蛋白質(zhì)分子，其中沒有任何DNA或RNA之類的遺傳物質(zhì)。他將這種病原體命名為“朊病毒”（Prion）。不過，朊病毒這個(gè)名字容易讓人誤以為它是某種病毒，所以也有學(xué)者建議將其翻譯為朊?；蛘唠枚倔w——這里要注意一下，朊病毒不是一種病原體，而是一大類蛋白質(zhì)的總稱。

區(qū)區(qū)一個(gè)蛋白質(zhì)分子竟然可以在腦子里掀起這么大的風(fēng)浪，原因說來也有些玄幻。

朊病毒本身沒什么毒性，但它有一種特別的傳播技巧。通俗點(diǎn)說，它是分子層面上的喪尸。以瘋牛病為例，瘋牛病的朊病毒如果與人類大腦中一個(gè)叫做PrP的蛋白質(zhì)接觸，就有機(jī)會讓后者從一個(gè)普通上班蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕c自己類似的朊病毒。這些變形為朊病毒的PrP蛋白從此再難平靜，它們會瘋狂地將其他普通PrP蛋白也轉(zhuǎn)化為類似朊病毒。

朊病毒侵染示意圖，綠色的是正常的PrP蛋白，紅色的是被轉(zhuǎn)化的異常PrP蛋白。圖片：tecywiz121 / wikimedia

一般來說，任何細(xì)胞內(nèi)部都有一套處理異常蛋白的機(jī)制，但在迅猛擴(kuò)增的朊病毒喪尸的飽和打擊下，這套機(jī)制會迅速耗竭。更糟糕的是，朊病毒之間還特別喜歡抱團(tuán)，形成巨大的朊病毒多聚體，這不但加大了降解這些異常蛋白的難度，也會嚴(yán)重干擾細(xì)胞活動，最終殺死它所在的那個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。

恐怖故事還沒結(jié)束。神經(jīng)細(xì)胞死亡裂解后，其中的朊病毒也會逸散出去，感染周圍的神經(jīng)細(xì)胞。于是，腦中的神經(jīng)細(xì)胞們就會像末日中抵御喪尸的堡壘一樣一個(gè)接一個(gè)淪陷——糟糕的是，神經(jīng)幾乎不可再生，死了就是死了。最終，大片神經(jīng)細(xì)胞裂解，大腦被開出了一個(gè)個(gè)空洞，宿主動物也難逃一死。

由于每個(gè)人或牛腦中的PrP等蛋白都有一定區(qū)別，加之一些其他因素作用，它們對抗朊病毒的能力有的青銅有的王者。這也是為什么面對同樣的感染條件，有的個(gè)體望風(fēng)披靡，有的個(gè)體卻安然無恙。

這種處處給腦子開竅的病原體，究竟從何而來呢？

朊病毒（紅色）通過神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突，在細(xì)胞間傳播。圖片：NIAID

起源之謎

由于朊病毒沒有基因，它的延續(xù)純粹靠帶壞別的蛋白質(zhì)，玩的是精神傳承的野路子，一般用來溯源的分子生物學(xué)工具都派不上用場。因此，人們只能從其他方面尋找蛛絲馬跡。

目前已知的朊病毒幾乎總在神經(jīng)系統(tǒng)中作祟，這為揭示朊病毒的身世提供了關(guān)鍵線索。事實(shí)上，有很多神經(jīng)疾病都會出現(xiàn)類似于海綿狀腦病那樣的神經(jīng)大量死亡現(xiàn)象，比如阿爾茨海默?。ㄋ追Q老年癡呆癥）的根本原因就是與記憶相關(guān)的神經(jīng)元大量死亡，帕金森病的典型特征就是大腦中一些負(fù)責(zé)傳遞運(yùn)動信號的神經(jīng)細(xì)胞成群崩潰。

與正常腦部（左）相比，阿爾茨海默病患者腦部（右）在皮質(zhì)和海馬體有明顯的萎縮，腦室也有明顯擴(kuò)張，這些都嚴(yán)重影響了大腦功能。圖片：Alzheimer's Disease Education and Referral Center

隨著對這些疾病的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，總有一些異常的蛋白質(zhì)從中作祟。在家族性帕金森病中，一種叫做α-突觸核蛋白（Alpha-synuclein）的蛋白質(zhì)起到了關(guān)鍵作用。家族性帕金森病患者腦中的α-突觸核蛋白偶爾會自發(fā)性地錯誤折疊，而變形的α-突觸核蛋白又有一定幾率誘導(dǎo)正常的同類蛋白也發(fā)生類似的錯誤折疊。

不僅如此，這些錯誤折疊的α-突觸核蛋白還會彼此聚集成團(tuán)，最終殺死神經(jīng)元。隨著神經(jīng)元裂解，這些變形的α-突觸核蛋白又會被周圍的神經(jīng)元吸收，以此引發(fā)一場多米諾骨牌式的“腦殘運(yùn)動”。

這個(gè)劇本就很似曾相識了。隨著研究深入，越來越多具有類似特點(diǎn)的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，它們也往往都是一些神經(jīng)疾病的幕后黑手。

答案似乎呼之欲出。

發(fā)生錯誤折疊的蛋白不斷誘導(dǎo)正常蛋白的過程，就是發(fā)生在大腦中的多米諾效應(yīng)。圖片：Kurt:S / flickr

唯一的問題是，這些蛋白往往非常脆弱，一旦離開腦部環(huán)境就會迅速失去活性，只有將患病動物的腦漿直接注射到另一個(gè)動物腦中，才能有很小的幾率讓它們在不同個(gè)體間傳播。

然而在演化的暴力窮舉面前，一切問題只要有解，就注定會有解出來的那一天。

在巴布亞新幾內(nèi)亞，一些部落經(jīng)常會爆發(fā)一種怪病，患者先是頭痛、關(guān)節(jié)痛，并伴有四肢抖動，之后逐漸精神分裂，失憶，最終在狂笑中死亡。這被當(dāng)?shù)厝朔Q為“庫魯病”（Kuru）。庫魯病的傳染依賴當(dāng)?shù)赝林秤靡压视H人尸體的習(xí)慣。后來人們發(fā)現(xiàn)，庫魯病的罪魁禍?zhǔn)滓彩清e誤折疊的PrP蛋白，只不過它和引發(fā)瘋牛病的PrP并不完全一樣。

也許就是在漫長的演化過程中，那些能夠脫離腦部環(huán)境短暫存活，甚至還能抵御消化并穿透消化道與血管壁的蛋白質(zhì)，演變成了后來的朊病毒。

身患庫魯病的法雷部落（Fore）小孩，需要在別人幫助下才能勉強(qiáng)站立或坐直，有嚴(yán)重的營養(yǎng)不良。圖片：Liberski PP

要特別注意的是，朊病毒是自身正常蛋白質(zhì)錯誤折疊的結(jié)果，同類相食并不是朊病毒產(chǎn)生的原因。同類相食可能是朊病毒傳播的方式之一，但并不是所有朊病毒都靠同類相食傳播，很多朊病毒也有別的傳播方式，比如羊搔癢癥一般就通過體液傳播。

當(dāng)自然法則遭遇人類瘋狂

原本故事到這里就該結(jié)束了，只可惜人類的貪婪和不擇手段又寫就了更黑暗的章節(jié)。

按理來說，朊病毒不過是區(qū)區(qū)一個(gè)蛋白質(zhì)，既不能像細(xì)菌那樣能夠休眠，也沒法像病毒那般結(jié)晶，傳染能力終究有限——如果沒有人類干預(yù)的話。

從20世紀(jì)80年代開始，英國開始廣泛將牛羊的腦髓、骨骼、內(nèi)臟等當(dāng)?shù)厝瞬皇秤玫牟糠种瞥伤^的“飼料補(bǔ)充劑”喂給牛羊。糟糕的是，衛(wèi)生部門對飼料的監(jiān)管遠(yuǎn)低于人類的食物，因此就產(chǎn)生了部分?jǐn)y帶各種朊病毒的病畜。這種人為制造的“同類相食”讓整個(gè)英國的牧場都成了朊病毒的練蠱之地。

有人推測，也許就是在短短數(shù)年內(nèi)，各種朊病毒在不同的牛羊之間流轉(zhuǎn)，不斷訓(xùn)導(dǎo)它們腦中的各種蛋白轉(zhuǎn)變成新的朊病毒，宛如各路傳銷組織開經(jīng)驗(yàn)交流大會。最終，一支可以跨物種傳播的朊病毒脫穎而出，而這就是我們一開始提到的瘋牛病。

20世紀(jì)起的變異型克-雅二氏病疫情在全世界范圍內(nèi)造成了數(shù)百人感染，更讓無數(shù)人留下了終生難以平復(fù)的心理陰影。

1990至2014年英國各類克-雅二氏病死亡數(shù)。圖片：Rich Farmbrough / wikimedia；標(biāo)注：物種日歷

好在，之后各國政府不計(jì)代價(jià)地銷毀疑似感染的動物和制品，以及配合更嚴(yán)格的監(jiān)管，最終阻止了這場瘟疫。從2014年開始，全英國再無變異型克-雅二氏病的死亡報(bào)道。

也許這一次，人們成功消滅了喪尸的肉體。但誰也不知道，下一次它將會以何種面目再度降臨，再一次在無數(shù)哀嚎中奪走健康的心智。

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原標(biāo)題：《多米諾式的“腦殘運(yùn)動”，是如何從牛傳到人的？》

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