非霍奇金淋巴瘤是人類發(fā)現(xiàn)的第二種與HIV相關(guān)的癌癥，不久它便和宮頸癌一起，被納入了疾病控制中心對AIDS的定義之中。隨后，人們發(fā)現(xiàn)多種與AIDS 不相關(guān)的癌癥在HIV攜帶者中發(fā)病率增加，包括霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤的病因有很多，包括B細(xì)胞失調(diào)、免疫監(jiān)視抑制、致癌病毒以及HIV本身可能的直接影響。值得慶幸的是，由于使用了多藥抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），AIDS對相關(guān)癌癥發(fā)病率的影響雖然沒有完全消除，但已經(jīng)明顯降低。但由于現(xiàn)在HIV攜帶者的預(yù)期壽命已和普通人無異，HIV攜帶者仍然處于高風(fēng)險之中。一項估計結(jié)果顯示，HIV攜帶者在一生中罹患非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險為4%[3]。

在HIV感染早期，經(jīng)確診的HIV攜帶者在感染后發(fā)展為AIDS的中位年限為8年。免疫系統(tǒng)遭到無情的破壞，從而引發(fā)多種機(jī)會性感染和癌癥發(fā)展。AIDS相關(guān)癌癥患者的臨床表現(xiàn)不佳有幾個原因，例如，他們原本就虛弱的身體難以承受高強(qiáng)度的化療，而化療期間持續(xù)存在的機(jī)會性感染風(fēng)險同樣令人望而生畏；缺乏強(qiáng)大的免疫監(jiān)視甚至?xí)黾恿馨土龅瓤芍斡┌Y復(fù)發(fā)的風(fēng)險。此外，明顯縮短的期望壽命也大大降低了積極治療癌癥的益處。對于淋巴瘤，一項隨機(jī)試驗將減量化療作為治療標(biāo)準(zhǔn)[4]。

隨著ART的出現(xiàn)，這種情況發(fā)生了變化。最值得注意的是，HIV攜帶者的正常期望壽命和最先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)使得癌癥成為令人關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。許多淋巴瘤患者已經(jīng)在ART治療，他們只有一些遠(yuǎn)期的機(jī)會性感染史，有的甚至完全沒有機(jī)會性感染史。多個臨床試驗建立了全劑量、具有根治性目的的化療方案，治療過程安全，且結(jié)局穩(wěn)健。然而，幾十年來，這種治療模式始終為人所質(zhì)疑，因為對HIV攜帶者的偏見在社會大眾和醫(yī)學(xué)界中根深蒂固。除了合并淋巴瘤的患者以及合并非霍奇金淋巴瘤的未確診HIV患者外，既往研究已經(jīng)將全劑量治療作為治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，即使在這種情況下，ART治療和減量化療通?？梢栽诜腔羝娼鹆馨土鲋委煹牡诙煶虒崿F(xiàn)快速的部分免疫重建，并且能夠在大多數(shù)情況下實施全劑量、根除疾病、拯救生命的治療。

在《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV） 和《柳葉刀-血液病學(xué)》（The Lancet Haematology）的聯(lián)合專輯中，學(xué)者展示了HIV相關(guān)淋巴瘤的一些最新進(jìn)展和研究領(lǐng)域。Kimani及其同事[5]報告了HIV相關(guān)惡性腫瘤的流行病學(xué)進(jìn)展。其中一個關(guān)鍵因素指向了高收入國家與中低收入國家之間的差距。特別是在低收入國家，由于廣泛的社會經(jīng)濟(jì)因素，HIV相關(guān)惡性腫瘤的護(hù)理仍然嚴(yán)重不足。

Re及其同事[6]提供了有關(guān)HIV感染者血液惡性腫瘤治療方案的概況。淋巴瘤亞型在ART治療中發(fā)生了變化。目前的研究對一些不太常見的亞型關(guān)注較少，值得進(jìn)一步探究。例如，一項于2020年5月發(fā)表的前瞻性研究納入了15名漿母細(xì)胞性淋巴瘤患者，并報告EPOCH（依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素）治療后的無事件生存率為70％[7]。Re及其同事們[6]還談到了預(yù)防感染以及癌癥導(dǎo)向療法和ART治療之間的相互作用。他們再次強(qiáng)調(diào)了在資源有限的環(huán)境中的治療不足。最后，作者主張適當(dāng)?shù)卦谝话阈园┌Y臨床試驗中納入HIV合并惡性腫瘤患者，這一觀點也得到了美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology）和美國國立衛(wèi)生研究院（US National Institutes of Health）的支持[8]。

Rust及其同事[9]描述了免疫治療的進(jìn)展。我們已經(jīng)全面進(jìn)入了一個可以利用HIV感染者固有免疫系統(tǒng)對抗癌癥的時代。這些療法包括具有數(shù)十年經(jīng)驗的藥物，例如針對B細(xì)胞特異性抗原的單克隆抗體和免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物，以及免疫檢查點抑制劑和細(xì)胞療法。前者在基線CD4計數(shù)良好的患者中顯示出初步的安全性和有效性，并且只存在罕見的HIV患者特有的安全問題，例如免疫重建綜合癥。在細(xì)胞療法方面，如嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）等療法正在HIV感染者中開展研究，盡管具有諷刺意味的是，這項技術(shù)最初就是針對HIV開發(fā)的。

最后，Ambinder及其同事[10]研究了復(fù)發(fā)性和難治性淋巴瘤患者的造血干細(xì)胞移植問題。隨著全劑量一線化療成為治療標(biāo)準(zhǔn)，一線以外的治療問題顯得尤為突出。突破性的單中心研究已經(jīng)證明了自體干細(xì)胞移植的可行性，而多中心研究也證實了在高度專業(yè)化的HIV護(hù)理中心之外更廣泛的適用性。小系列研究顯示，異體移植時毒性并未增加。這些移植研究仍在繼續(xù)探索使用各種技術(shù)治愈HIV的問題，例如天然對HIV存在抵抗的捐贈者、通過干細(xì)胞操縱介導(dǎo)的基因治療以及可以減少HIV潛伏庫的完全嵌合體。

總之，在高收入國家，HIV相關(guān)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的流行病學(xué)已經(jīng)發(fā)生了顯著變化。數(shù)十年來的研究已經(jīng)提供了廣泛的治療方法，包括那些需要大劑量治療和干細(xì)胞支持的治療方法。當(dāng)前的研究領(lǐng)域包含了一些不太常見的淋巴瘤亞型，同時也關(guān)注了免疫療法的適用性（包括細(xì)胞方法）和HIV治愈策略。但是低收入患者所面臨的治療差距仍然是一項令人痛苦的問題。

作者介紹

Ariela Noy

noya@mskcc.org

Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY 10028, USA

AN reports personal fees from Janssen and Morphosys, grants and personal fees from Pharmacyclics, and grants from Rafael, outside the submitted work. In addition, AN has a patent pending for devimistat for burkitt lymphoma.

參考文獻(xiàn)

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6.Re A Cattaneo C Montoto S Treatment management of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet Haematol. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30115-0

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10.Ambinder RF Capoferri AA Durand CM Haemopoietic cell transplantation in patients living with HIV. Lancet HIV. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30117-X

*中文翻譯僅供參考，一切內(nèi)容以英文原文為準(zhǔn)。

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