原創(chuàng) NR 神經(jīng)前研 來自專輯Paper Alert

認(rèn)知與行為

果蠅能看到視覺錯(cuò)覺嗎？

Agrochao et al., PNAS

人類能從靜態(tài)的鋸齒形梯度圖案（stationary sawtooth gradients，下圖A）中感知到運(yùn)動，這被稱為“運(yùn)動視覺”（illusory motion）。近日，來自耶魯大學(xué)的新研究發(fā)現(xiàn)，果蠅也能夠感知到運(yùn)動視覺，該感知由運(yùn)動檢測神經(jīng)元（motion detector neuron）T4和T5參與。在感知到運(yùn)動時(shí)，果蠅會立即將身體朝著感知到的運(yùn)動方向（optomotor turning）轉(zhuǎn)動。研究人員在向果蠅呈現(xiàn)該圖片后，果蠅轉(zhuǎn)動的方向與人類感知的錯(cuò)覺方向一致（下圖B、C）。

— PNAS

研究人員探究了T4和T5神經(jīng)元引發(fā)這種行為的機(jī)制。通過抑制（silence）這兩種神經(jīng)元，他們成功改變了果蠅對于運(yùn)動視覺的感知——當(dāng)同時(shí)抑制T4與T5時(shí)，果蠅感知到的錯(cuò)覺似乎消失了；而當(dāng)僅僅抑制其中一種神經(jīng)元時(shí)，果蠅似乎感知到了方向相反的運(yùn)動視覺。

— PNAS

該研究顯示，果蠅之所以在觀看靜態(tài)梯度圖片時(shí)感知到了運(yùn)動視覺，是由于它們的運(yùn)動檢測神經(jīng)元T4和T5沒有及時(shí)取消其對圖片中的對比邊緣的響應(yīng)。此外，他們還探究了同一范式中的人類反應(yīng)，結(jié)果顯示人類對該錯(cuò)覺的加工，與果蠅的加工機(jī)制類似。

doi: 10.1073/pnas.2002937117

參考文章：https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200824170451.htm

大鼠，不只是大：

大小鼠之間的物種差異揭示

調(diào)控父愛行為的神經(jīng)-激素環(huán)路

Stagkourakis et al., Cell

照顧子代是物種進(jìn)化過程中十分重要的行為。有趣的是，父愛行為在進(jìn)化過程中出現(xiàn)了明顯的物種差異，即使是在進(jìn)化樹上位置十分相近的大鼠（Sprague-Dawley rat）與小鼠（野生型C57BL/6J），也表現(xiàn)出了完全相反的行為模式：小鼠父親會展現(xiàn)出照顧子代的行為，而大鼠父親則對子代不聞不問。研究團(tuán)隊(duì)基于先前發(fā)現(xiàn)的雄性大小鼠之間，位于下丘腦背中部弓狀核（dorsomedial arcuate nucleus of the hypothalamus，dmArc）的結(jié)節(jié)漏斗部多巴胺能神經(jīng)元（tuberoinfundibular dopamine neurons，TIDA neurons）的活性差異，進(jìn)一步探究其與跨物種行為差異之間的關(guān)聯(lián)與可能的調(diào)控機(jī)制。

研究人員通過注射催乳素（prolactin，PRL）以及敲除在內(nèi)側(cè)視交叉前區(qū)（medial preoptic area，mPOA）中的催乳素受體基因，表明了催乳素對于內(nèi)側(cè)視交叉前區(qū)神經(jīng)元的直接調(diào)控作用。接著，他們通過使用不同頻率的體外光刺激，改變TIDA神經(jīng)元的發(fā)放頻率，揭示了其與催產(chǎn)素水平之間的因果關(guān)系。這些結(jié)果表明，TIDA-PRL環(huán)路參與了父愛行為的調(diào)控。

— Cell

值得注意的是，這條環(huán)路的形成似乎與雄鼠的過往性經(jīng)歷沒有關(guān)聯(lián)，而過往的研究發(fā)現(xiàn)有性經(jīng)歷的雄鼠會展現(xiàn)出更多的照顧子代的行為。因此，這篇文章中發(fā)現(xiàn)的調(diào)控父愛行為的環(huán)路，可能并不是參與行為調(diào)控的唯一環(huán)路。

doi: 10.1073/pnas.1922401117

人類決策中的概率失真

Zhang et al., PNAS

空難發(fā)生的概率很低，但不少人仍然害怕坐飛機(jī)；兒童注射疫苗帶來危害的可能性更是微乎其微，但疫苗有害論仍在社交網(wǎng)站上盛行。人類表征外界信息時(shí)總會出現(xiàn)這樣的概率失真（probability distortion）。一項(xiàng)來自紐約大學(xué)及北京大學(xué)的近期研究探究了概率失真的一般機(jī)制。他們認(rèn)為，概率失真是人類彌補(bǔ)自身認(rèn)知局限（cognitive limitation）的策略。

該研究團(tuán)隊(duì)提出了有界邏輯變換模型（bounded log-odds model，BLO）。該模型的一個(gè)重要因素是人腦如何對客觀概率進(jìn)行重編碼——他們認(rèn)為，這與客觀概率的范圍（range）相關(guān)。舉個(gè)例子，出現(xiàn)空難的概率極低，該概率的范圍也就很低。對于這樣的客觀概率，人們會透過“認(rèn)知放大鏡”對其進(jìn)行重編碼，這也就導(dǎo)致了人們主觀認(rèn)知上的空難比實(shí)際情況嚴(yán)重得多。

該研究團(tuán)隊(duì)基于被試在DMR*與JRF**兩項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)中的行為反應(yīng)測試了BLO模型的預(yù)測表現(xiàn)（模型擬合表現(xiàn)見下圖）。通過多因素模型比較（factorial model comparison）測試，他們發(fā)現(xiàn)，減去任何一個(gè)因素的部分模型，預(yù)測效果都不如完整模型。其次，研究人員將BLO模型與概率失真領(lǐng)域中其他的現(xiàn)存模型進(jìn)行了比較，結(jié)果仍然顯示BLO的預(yù)測水平最好。

■ 編者注

*DMR：風(fēng)險(xiǎn)下的經(jīng)濟(jì)決策任務(wù)（Decision-Making under Risks tasks）：選擇在50%的風(fēng)險(xiǎn)下獲得200美元報(bào)償或是一定能獲得的70美元報(bào)償；

**JRF：相對頻率的認(rèn)知判斷任務(wù)（Judgement of Relative Frequency tasks）——被試報(bào)告屏幕中黑白圓點(diǎn)視覺刺激中黑色與白色的相對比例；

— PNAS

BLO模型的三個(gè)假設(shè)分別是：

1. 邏輯表征（log-odds representation）

從下圖中我們可以看到，前人研究中出現(xiàn)的概率失真（上列）能夠很好的擬合到邏輯模型中（下列圖片）（注：由上到下對應(yīng)的是同一組數(shù)據(jù)的邏輯變換（logistic transformation））；

— PNAS

2. 有界性（boundedness）:

下圖展示了在概率數(shù)值進(jìn)行了邏輯變換后，從數(shù)據(jù)中選取兩種大小的區(qū)間并將其線性擬合進(jìn)瑟斯頓裝置（Thurstone device）的方法。我們將進(jìn)行這種變換后的數(shù)據(jù)稱為截取后邏輯數(shù)據(jù)（truncated log-odds）；

— PNAS

3. 方差補(bǔ)償（variance compensation）:

在這里，研究人員利用瑟斯頓尺度（Thurstone scale），從上述變換后的數(shù)據(jù)中解碼出了被試基于編碼不定性而做出的主觀概率估計(jì)。

該研究的重要性在于，現(xiàn)存模型一般只能解釋人們的在某些特定任務(wù)決策中出現(xiàn)的概率失真，但BLO模型給出了概率失真背后的一般機(jī)制。

doi: 10.1073/pnas.1922401117

“沖動”信號從何而來

Cowley et al., Neuron

每個(gè)人都曾做過沖動的決策，這樣的舉動可歸咎于多種認(rèn)知因素，例如疲勞程度、清醒程度和情感波動等，但這些因素到底是如何影響我們決策的呢？這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在獼猴執(zhí)行視覺辨別任務(wù)時(shí)，獼猴的視覺皮層V4和前額葉皮層（prefrontal cortex）的活動，會隨著辨別任務(wù)的表現(xiàn)，在分鐘級別的時(shí)間尺度上共同緩慢地變化。但這樣的變化并不會影響視覺感知本身，而是逐漸發(fā)展為一個(gè)沖動信號，激發(fā)最終的決策行為。

— Neuron

doi: 10.1016/j.neuron.2020.07.021

你的時(shí)間感知，會被你的預(yù)測控制嗎

Toren et al., Nat. Neurosci.

感知時(shí)間和預(yù)估未來短期內(nèi)的事物發(fā)展，是人類在日常生活中必不可少的能力。作為大腦重要的時(shí)間感知中樞之一，基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia）與多巴胺能神經(jīng)元有著密集的連接。因?yàn)槎喟桶纺芗?xì)胞構(gòu)成了編碼預(yù)測錯(cuò)誤（prediction error）的主要系統(tǒng)，基底神經(jīng)節(jié)有可能在時(shí)間感知和預(yù)測錯(cuò)誤之間搭起一座橋梁。在這項(xiàng)研究中，被試需要完成一個(gè)時(shí)間間隔判斷任務(wù)（time-discrimination task）。行為學(xué)結(jié)果和行為模型數(shù)據(jù)表明，對未來時(shí)間間隔的預(yù)測錯(cuò)誤可以雙向改變時(shí)間感知：正向預(yù)測錯(cuò)誤讓被試覺得間隔變長，負(fù)向錯(cuò)誤讓被試覺得間隔變短。不僅如此，被試在做任務(wù)時(shí)的核磁共振腦成像顯示，紋狀體的活動與預(yù)測調(diào)控的時(shí)間感知有特定的相關(guān)性。

doi: 10.1038/s41593-020-0698-3

客觀性錯(cuò)覺使選民極化

Schwalbe et al., PNAS

民主選舉一向令西方世界，尤其是美國，引以為豪。然而凡事有利有弊、有得有失，政治上的分歧和不信任正在撕裂美國社會。而加劇了這一趨勢的，還有“客觀性錯(cuò)覺”（objectivity illusion）——我們善于認(rèn)定“我這邊”的觀點(diǎn)都是客觀公正的，而“他們那邊”的觀點(diǎn)都帶有偏見。

實(shí)驗(yàn)發(fā)生在遙遠(yuǎn)的2016年，川普和希拉里巔峰對決的前夜。選舉開始的前幾周，川普和希拉里的支持者們已經(jīng)表現(xiàn)出一種“我們對抗他們”的心理，具體表現(xiàn)是認(rèn)為和“我”持相同政治立場的人：更加理性、講求證據(jù)、目光長遠(yuǎn)、少謀私利、難被誤導(dǎo)；而與“我”政治立場相對的人則正好相反。

此外，客觀性錯(cuò)覺的程度與選民后續(xù)對總統(tǒng)選舉辯論的偏見、日后的政治觀點(diǎn)極化（polarization）、觀念的封閉以及對政治對手的反感程度有關(guān)。后續(xù)的跟進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)，兩方選民都對一篇支持對立候選人的杜撰博客表示質(zhì)疑，并且認(rèn)為對立政客的支持者是“邪惡的”（evil）。

時(shí)光荏苒，白駒過隙，2020年猝不及防地過去了四分之三，而美國又要大選了；哪怕只是中期選舉，這項(xiàng)有關(guān)客觀性錯(cuò)覺研究的發(fā)表依然有著超越上一次和這一次選舉的意義，或許能帶給我們一點(diǎn)關(guān)于自我和社會的思考和啟發(fā)。

doi: 10.1073/pnas.1912301117

系統(tǒng)與網(wǎng)絡(luò)

暴飲暴食怎么辦？

藍(lán)斑核神經(jīng)元或許能幫忙

Gong et al., Cell

生活中不難注意到，我們饑餓的時(shí)候會覺得饅頭格外香甜，口渴時(shí)也會覺得一捧自來水如此讓人心滿意足。我們稱這種由于自身穩(wěn)態(tài)變化而對水和食物產(chǎn)生不同滿足感的現(xiàn)象為適口性 （palatability）。饑餓和口渴雖然驅(qū)動著動物獲取不同的目標(biāo)，但它們都控制著類似的動物攝食行為，從而維持個(gè)體生存所需的能量和穩(wěn)態(tài)。然而，我們?nèi)圆磺宄@些現(xiàn)象的具體機(jī)制：為什么饑餓或口渴會改變適口性？這兩種不同的穩(wěn)態(tài)需求是否共用了相同的神經(jīng)環(huán)路，來控制類似的動物行為？

— Cell

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)位于后腦藍(lán)斑核（Locus Coeruleus）的谷氨酸能神經(jīng)元可以同時(shí)調(diào)節(jié)饑餓和口渴兩種行為，成為進(jìn)食和飲水這兩條神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控樞紐。為了進(jìn)一步研究后腦區(qū)神經(jīng)元在進(jìn)食和飲水時(shí)的活動，他們開發(fā)了一種可以穩(wěn)定觀測自由活動小鼠后腦區(qū)鈣離子信號變化的技術(shù)。利用這項(xiàng)技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑核區(qū)的谷氨酸神經(jīng)元（periLCVGLUT2）能通過傳遞適口性的信息，選擇性地控制自由攝食行為的時(shí)長。然而，如果抑制這類神經(jīng)元，則會導(dǎo)致動物對食物及水的渴望增強(qiáng)，最終導(dǎo)致攝食增加。所以，研究者相信這一條雙負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路 （double-negative feedback）可以維持我們對食物和水分的適當(dāng)攝取。也正因此，periLCVGLUT2通路的紊亂很可能是我們暴飲暴食的重要原因。

doi: 10.1016/j.cell.2020.07.031

眶額葉皮層和紋狀體，

誰在編碼我們的動作選擇？

Yang & Masmanidis, J. Neurophysiol.

眶額葉皮層（orbitofrontal cortex）和背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum）均與動作的選擇有關(guān)。不過，迄今為止，尚未有研究系統(tǒng)性地把二者放在同一時(shí)間框架下比較其對動作選擇的影響。來自UCLA的研究人員同時(shí)記錄了小鼠中這兩個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活動，并訓(xùn)練小鼠通過向前或向后推動操縱桿來獲取獎勵。作者用向量機(jī)解碼兩個(gè)腦區(qū)中的信號，發(fā)現(xiàn)背內(nèi)側(cè)紋狀體能更準(zhǔn)確且更迅速地反映動作的選擇。為了排除聲音辨別的影響，作者們指出，當(dāng)小鼠只有一個(gè)可能的動作選擇的時(shí)候，或當(dāng)其沒有做出選擇時(shí)，兩個(gè)腦區(qū)間的區(qū)別并不顯著。

盡管這只是一個(gè)相關(guān)性的研究，但其結(jié)果也指向了紋狀體的重要地位：動作選擇的信號甚至可能是先由紋狀體向眶額葉皮層傳播的。

doi: 10.1152/jn.00316.2020

不殘血不會打：

挨餓的斑馬魚為什么更常打勝架？

Nakajo et al., Cell Rep.

如果讓你下注，賭一條挨餓的斑馬魚和吃飽的斑馬魚，誰能打贏對方，你會怎么想？多數(shù)人也許會說吃飽的魚更可能打贏，但日本國立理化學(xué)研究所（RIKEN）的岡本仁團(tuán)隊(duì)近日表示，在未挨餓的斑馬魚與挨餓6天的斑馬魚之間，后者更有可能打贏對方。

岡本的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，饑餓能夠增強(qiáng)他們稱為“勝者環(huán)路”（winner's pathway）的一條神經(jīng)環(huán)路。這條環(huán)路從韁核（habenula）開始，于腳間核（interpeduncular nucleus）結(jié)束，傳統(tǒng)上也稱為“韁核腳間束”。腳間核能影響下丘腦，從而調(diào)節(jié)各種生理過程。饑餓能調(diào)高下丘腦食欲素（orexin）的釋放，而食欲素能調(diào)控腳間核神經(jīng)元的AMPA受體電流，使腳間核神經(jīng)元對上游的韁核輸入更敏感，從而增強(qiáng)“勝者環(huán)路”。

— Cell Rep.

本論文的第一作者中條暖奈認(rèn)為，這個(gè)機(jī)制背后的邏輯很簡單：餓了的魚當(dāng)然更需要食物，而勝者通?？梢垣@取更多的食物；因此，挨餓的斑馬魚應(yīng)該更奮力地試著贏得戰(zhàn)斗。

doi: 10.1152/jn.00316.2020

Perspectives | 杏仁核：多維處理器

Gothard, Nat. Rev. Neurosci.

大腦的許多計(jì)算都會利用到途經(jīng)杏仁核的環(huán)路，這也意味著杏仁核參與了社會性和非社會性的各種行為。亞利桑那州大學(xué)（University of Arizona）的Katalin Gothard教授于近日發(fā)表了一篇視角文章，強(qiáng)調(diào)了杏仁核作為一個(gè)“多維處理器”（multidimensional processor）的重要性。Gothard認(rèn)為，單個(gè)途經(jīng)杏仁核的神經(jīng)環(huán)路讓社會性行為具有了特定性（specificity），而多個(gè)環(huán)路在杏仁核中交匯相聚則讓復(fù)雜的社會性行為有了很高的可塑性（flexibility）。

— Nat. Rev. Neurosci.

上圖顯示的是學(xué)界看待靈長類動物杏仁核的組織結(jié)構(gòu)的兩種方式：a中，杏仁核內(nèi)對同類刺激產(chǎn)生反應(yīng)的神經(jīng)元形成細(xì)胞群（clusters），因此各個(gè)細(xì)胞群都對應(yīng)了特定的功能（例如左上角，杏仁核內(nèi)側(cè)核團(tuán)的兩個(gè)細(xì)胞群都只處理感官信息）；b中，杏仁核內(nèi)的各個(gè)細(xì)胞群都能處理多維度的信息（例如內(nèi)側(cè)核團(tuán)中的兩個(gè)細(xì)胞群能處理獎勵、記憶、感官和價(jià)值信息）。越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持b視角。

Gothard在文章末尾表示，對杏仁核組織結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步理解，不能光靠解剖學(xué)和生理學(xué)研究，還依賴于更多、更詳細(xì)的理論研究。這些理論研究既需要考慮杏仁核提供的特定性，也要考慮其允許的可塑性。

doi: 10.1038/s41583-020-0350-y

Review | 線蟲中的非基因遺傳和隔代可塑性

Baugh & Day, eLife

越來越多的研究表明，生物體由于環(huán)境因素誘發(fā)的表型（phenotype）改變也可以傳遞給后代。尤其跨代可塑性（multigenerational plasticity）的發(fā)現(xiàn)，對于傳統(tǒng)的自然選擇理論提出了很大的挑戰(zhàn)。其中，使用線蟲（C. elegans）作為模型的研究帶來了很大的影響：一方面，線蟲展現(xiàn)出了很高的表型可塑性；另一方面，過往的研究都詳細(xì)記錄了這種可塑性的分子和細(xì)胞機(jī)制，然而它們幾乎都不涉及遺傳物質(zhì)的改變。

這篇綜述總結(jié)了使用線蟲作為模型的跨代表型可塑性的研究發(fā)現(xiàn)，并指出這些研究對于遺傳和進(jìn)化的定義往往十分不嚴(yán)謹(jǐn)。因此，本綜述的作者為此提出了界定跨代表型可塑性的三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）該種群由于環(huán)境因素帶來的表型變化可以被傳遞給后代；（2）該跨代表型可塑性可以提升后代的適應(yīng)性（fitness）；（3）能夠提出相應(yīng)的機(jī)制解釋這一現(xiàn)象。作者認(rèn)為，更加標(biāo)準(zhǔn)地定義跨代表型可塑性，對于該領(lǐng)域的后續(xù)研究有重大意義。作者表示，目前許多跨代表型可塑性的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，都可以被解釋為對非遺傳物質(zhì)多樣性（nongenetic variation）的選擇而不是適應(yīng)性跨代表型可塑性的結(jié)果（adaptive multigenerational plasticity）。下圖呈現(xiàn)了兩種不同的理論。

— eLife

doi: 10.7554/eLife.58498

細(xì)胞與分子

搜尋我們腸道里的病毒

Gregory et al., Cell Host Microbe

腸道里并非只有菌群。所謂“腸道微生物群落”（gut microbiome），自然也會包括腸道中的病毒群落（virome）。但至今為止，腸道中的病毒仍未引起較高的關(guān)注。這一部分是由于病毒十分難找：與擁有固定標(biāo)志（例如S16蛋白）的細(xì)菌不一樣，病毒不具有固定標(biāo)志，也因此不能像找尋腸道菌群那樣來搜尋病毒。

Gregory等人另辟蹊徑，利用了機(jī)器學(xué)習(xí)算法，將已知的病毒數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練樣本，使算法能幫他們搜尋腸道里不同種類的病毒。他們的分析顯示，腸道病毒群落中，占比最大（97.7%）的是針對細(xì)菌的噬菌體（phages），其次才是真核細(xì)胞病毒和古菌病毒。他們還在真核細(xì)胞病毒中發(fā)現(xiàn)了一些植物病毒，并表示這很可能只是在腸道里短暫停留的、由食用植物帶入的病毒。

— Cell Host Microbe

他們還發(fā)現(xiàn)，腸道病毒群落中的病毒種類十分因人而異，沒有一種病毒在全部分析個(gè)體的腸道中出現(xiàn)。但一個(gè)普遍的規(guī)則就是，腸道病毒群體的多樣性，從出生開始逐漸增加，直到65歲達(dá)到最高點(diǎn)，之后便逐漸下降。Gregory說：“一條黃金準(zhǔn)則就是，一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)中的多樣性越高，這個(gè)系統(tǒng)就越健康。我們觀察到，更健康的個(gè)體（的確）更大概率有更高的病毒群體多樣性，這說明這些病毒也許（對我們）有益?！?/p>

doi: 10.1016/j.chom.2020.08.003

突觸周星狀細(xì)胞的蛋白局部翻譯或協(xié)助學(xué)習(xí)記憶

Mazaré et al., Cell Rep.

星狀細(xì)胞（astrocytes）大量分布于哺乳動物的大腦中并且功能繁多，例如支持腦血管障壁（blood-brain barrier，BBB）的內(nèi)皮細(xì)胞，向神經(jīng)組織供養(yǎng)，維持胞外離子平衡等等。通常，這些細(xì)胞能通過細(xì)長而無分支的細(xì)胞突起與血管或者神經(jīng)元接觸，進(jìn)而發(fā)揮作用。近年來，有研究表明在突觸周圍的星狀細(xì)胞末端突起 （perisynaptic astrocytic processes，PAPs）可與突觸發(fā)生緊密關(guān)系，調(diào)控突觸的形態(tài)及功能。因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)存在著局部蛋白翻譯（local translation）機(jī)制，所以細(xì)胞能對局部刺激產(chǎn)生快速的反應(yīng)。那么，能對突觸的變化產(chǎn)生快速應(yīng)對調(diào)節(jié)的PAPs，是否也有相應(yīng)的材料來進(jìn)行局部蛋白翻譯呢？

在這篇研究中，研究者們利用免疫沉淀技術(shù)，確認(rèn)在PAPs中存在著結(jié)合著核糖體的信使核糖核酸 （mRNA），并且相對星狀細(xì)胞整體而言，PAPs中的mRNA 分布具有特定的分子極性。他們主要編碼一些參與蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞周期調(diào)控，離子穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞骨架的蛋白質(zhì)。更有趣的是，研究者們發(fā)現(xiàn)老鼠在經(jīng)歷恐懼條件反射（fear conditioning）訓(xùn)練后，這些大量聚集在PAPs里的轉(zhuǎn)錄物的分布及翻譯狀態(tài)會發(fā)生改變。文章作者認(rèn)為，這些星狀細(xì)胞的局部蛋白翻譯過程發(fā)生變化很有可能也與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。

— Cell Rep.

doi: 10.1016/j.celrep.2020.108076

疾病與治療

新冠病毒：MassBiologics發(fā)現(xiàn)

對抗新冠病毒的單克隆抗體

Ejemel et al., Nat. Commun.

16年前為非典病毒（一種冠狀病毒）開發(fā)抗體的MassBiologics，在中國疫情初始就意識到了非典研究的重要性。位于馬薩諸塞州大學(xué)（University of Massachusetts）的MassBiologics在年初報(bào)告，曾為非典病毒量身定制的抗體，對新冠病毒（SARS-CoV-2）并無顯著作用。但隨著MassBiologics研究人員的繼續(xù)努力，王楊（音譯）團(tuán)隊(duì)終于在8月24日報(bào)告了一種有效防止新冠病毒與人體細(xì)胞ACE2受體結(jié)合的單克隆中和抗體（monoclonal neutralising antibodies）——MAb362。

MAb362是一種分泌型IgA（sIgA）抗體。王等人發(fā)現(xiàn)，與之前開發(fā)的IgG抗體不一樣，MAb362能有效與新冠病毒的刺針蛋白（spike proteins）結(jié)合，在其與人體細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合前將其攔下。這樣一來，新冠病毒就不能侵入人體細(xì)胞，從而失去復(fù)制的機(jī)會。

— Nat. Commun.

上圖c中，紫色為新冠病毒的受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD），黃色為MAb362的輕鏈可變區(qū)（variable light，VL），綠色為重鏈可變區(qū)（variable heavy，VH）。d顯示的是計(jì)算預(yù)測的新冠病毒-MAb362結(jié)合面，黃色到橙色為抗體上的重點(diǎn)氨基酸。MassBiologics的行政副校監(jiān)Mark Klempner表示，這種抗體也許能被用于呼吸道粘液上，在新冠病毒入侵的時(shí)把好機(jī)體的“大門”。

doi: 10.1038/s41467-020-18058-8

新冠病毒：一例新冠病毒孕期傳播病例

Sisman et al., Pediatr. Inf. Dis. J.

九月刊的《兒科傳染性疾病期刊》報(bào)導(dǎo)了一例新的新冠病毒孕期傳播病例。在此之前，已陸續(xù)有證據(jù)表明新冠病毒孕期傳播的存在。這項(xiàng)報(bào)導(dǎo)再次強(qiáng)調(diào)了孕期防護(hù)的重要性。幸運(yùn)的是，此病例中的母親和孩子都被接收至得克薩斯州大學(xué)西南分校醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center），并已被治愈。

doi: 10.1097/INF.0000000000002815

多巴胺可能參與了帕金森病人

對于獎勵相關(guān)記憶的優(yōu)先編碼

Sharp et al., Brain

帕金森病人對于獎勵（reward）的敏感度較低，這可能與多巴胺能神經(jīng)元的減少以及強(qiáng)化學(xué)習(xí)（reinforcement learning）能力的損傷有關(guān)。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元不僅參與了強(qiáng)化學(xué)習(xí)的過程，還與長期記憶（long-term memory）的鞏固有關(guān)。在帕金森病人樣本中，大部分與記憶相關(guān)的研究都關(guān)注整體記憶容量的多少，而這篇文獻(xiàn)的作者則認(rèn)為，多巴胺能神經(jīng)元的活動，可能與某些種類的記憶鞏固相關(guān)。因此，研究團(tuán)隊(duì)探究了多巴胺調(diào)控以及獎勵對于兩種長期記憶的影響：對于中性物體（neutral objects）的情節(jié)記憶（episodic memory），以及對于刺激-價(jià)值聯(lián)系（stimuli-valence association）的記憶。結(jié)果顯示，在帕金森病人中，多巴胺水平的升高與更準(zhǔn)確的獎勵記憶有關(guān)，但是與整體記憶容量、記憶鞏固的時(shí)間無關(guān)。

doi:10.1093/brain/awaa182

分析“躲隕石”的走位，

就能明白學(xué)習(xí)模式

與精神疾病中跨診斷癥狀的聯(lián)系？

Wise & Dolan, Nat. Commun.

近年來，跨越傳統(tǒng)疾病診斷邊界的共通癥狀（transdiagnostic symptoms）得到了精神病學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注，而“威脅感知”（threat perception）這一能力的變化，也或許與厭惡性學(xué)習(xí)（aversive learning）模式的變化相關(guān)。為了研究其中的種種聯(lián)系，UCL的Toby Wise和Ray Dolan設(shè)計(jì)了一款需要玩家駕駛飛船穿過一條條隕石帶的游戲，在線收集數(shù)據(jù)，并找到了一個(gè)最優(yōu)的模型來模擬四百名參與者的行為。這一模型假設(shè)人們會根據(jù)不同區(qū)域上遭遇隕石襲擊的頻率，來確定特定位置會變得更危險(xiǎn)還是更安全，并由此參數(shù)化了人們學(xué)習(xí)“威脅性”和“安全性”的速率。他們還分析了玩家的問卷數(shù)據(jù)，從中分析其焦慮狀態(tài)和焦慮特質(zhì)，以及其自我報(bào)告的跨診斷癥狀。

— Nat. Commun.

在這一實(shí)驗(yàn)中，具有“強(qiáng)迫性傾向與侵入性思想”這一跨診斷因素者，比其他人更容易用“安全性”來更新他們的預(yù)判。與直覺相悖的是，焦慮指數(shù)更高的人，竟也展現(xiàn)了類似的學(xué)習(xí)模式，而非更傾向于學(xué)習(xí)負(fù)面的威脅。

不過，針對分量表的探索性數(shù)據(jù)分析顯示，認(rèn)知性焦慮更高，學(xué)習(xí)“威脅性”的速率的確更高，對安全性的估計(jì)也更低。而軀體性焦慮的結(jié)果則正好相反。作者們還用偏最小二乘回歸（partial least squares regression）尋找行為與問卷數(shù)據(jù)中潛在的結(jié)構(gòu)，區(qū)分出了兩個(gè)獨(dú)立的組分：一個(gè)同更多的“安全性”的學(xué)習(xí)、強(qiáng)迫性傾向以及軀體性焦慮相關(guān)，而另一個(gè)則同更多的“威脅性”學(xué)習(xí)、抑郁以及社會性焦慮相關(guān)。

doi: 10.1038/s41467-020-17977-w

深部腦刺激治療妥瑞氏癥好不好用？

還需看大腦連接性

Johnson et al., Brain

現(xiàn)有理論認(rèn)為，妥瑞氏癥的病理與皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路相關(guān)，而嚴(yán)重的患者或許可以通過該環(huán)路上的深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）來改善癥狀。多國合作的一項(xiàng)回顧性研究，利用白質(zhì)纖維束成像描述患者腦部的結(jié)構(gòu)連接性，并結(jié)合具體刺激區(qū)域預(yù)測DBS的臨床效果。他們發(fā)現(xiàn)，對于接受內(nèi)側(cè)蒼白球（internal segment of globus pallidus，GPi）刺激的患者，與抽動癥狀的改善呈正相關(guān)的，是以邊緣系統(tǒng)、前額葉為主的聯(lián)合皮層等網(wǎng)絡(luò)同受刺激區(qū)域的結(jié)構(gòu)連接性；相反，對于接受中央內(nèi)側(cè)丘腦（centromedial thalamus）刺激的患者，呈正相關(guān)的是感覺與運(yùn)動皮層和頂-顳-枕網(wǎng)絡(luò)。至于強(qiáng)迫性行為這一共病癥狀，作者們所構(gòu)建的連接圖譜沒有達(dá)到足夠的健壯性，但他們也觀察到了癥狀改善與前額葉、眶額葉皮層以及扣帶皮層（cingulate cortex）的一些聯(lián)系。最后，為了找到潛在的、更加精確的DBS靶點(diǎn)，研究人員從這些具有正相關(guān)性的腦網(wǎng)絡(luò)出發(fā)，反推其與受刺激區(qū)域的連接性，并注意到，與后腹側(cè)蒼白球相比較，前內(nèi)側(cè)蒼白球同這些網(wǎng)絡(luò)的連接性更強(qiáng)，且這一區(qū)域的刺激能更好地預(yù)測抽動癥狀的改善。作者們認(rèn)為，這些結(jié)果或可幫助啟發(fā)新的非侵入療法，并改良現(xiàn)有的DBS方案，改變其在隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)不佳的僵局。

doi: 10.1093/brain/awaa188

拯救NMDA受體，恢復(fù)成年大腦認(rèn)知

Mielnik et al., Mol. Psychiatry

超過1%的孩子天生患有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，對他們的認(rèn)知能力造成了損傷。近年來，全基因外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）技術(shù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與這些障礙有關(guān)的基因，還新定義了一些綜合征，比如GRIN障礙。GRIN是一組控制N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體（NMDA受體）的基因；7個(gè)基因中任一一個(gè)出現(xiàn)突變都會被診斷為GRIN障礙。其中，GRIN1、GRIN2A-D和GRIN3A-B上的錯(cuò)義突變與無義突變導(dǎo)致的腦病有時(shí)被診斷為智力殘疾、孤獨(dú)癥、癲癇或/和精神分裂。GRIN基因突變主要通過降低NMDA受體的功能致病。

此前的研究表明，NMDA受體在神經(jīng)系統(tǒng)中舉足輕重：興奮性和抑制性突觸的正常發(fā)育，丘腦及大腦皮層中感官環(huán)路的正常連結(jié)都需要NMDA受體的參與；敲除NMDA受體的小鼠在適應(yīng)新環(huán)境、處理聲音驚嚇（acoustic startle）、社交互動和焦慮方面都會受損。因此很容易推測，如此重要的NMDA受體在成年大腦中應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定，比較難以干預(yù)。這是生物體對重要部件的保護(hù)措施，也是治療重要部件錯(cuò)誤導(dǎo)致的疾病的一大障礙。

好消息是，這項(xiàng)新研究表明，成年大腦中的NMDA受體并非不可拯救。研究人員建立了一個(gè)先天GRIN1等位基因失效的小鼠模型，利用可以三苯氧胺誘導(dǎo)（tamoxifen-inducible）的Cre重組酶在成年小鼠的大腦中短暫地恢復(fù)了NMDA受體，有效且相對長時(shí)間地緩解了小鼠的認(rèn)知功能，包括對新環(huán)境的適應(yīng)、聲音驚嚇的處理、社交互動和焦慮。最令人驚訝的是，研究結(jié)果表明，認(rèn)知損傷（智力殘疾）——一個(gè)廣泛存在于GRIN障礙中但現(xiàn)存藥理治療束手無策的癥狀——是可以在成年大腦中修復(fù)的。而對成年大腦進(jìn)行基因治療更是一個(gè)極具潛力且振奮人心的臨床方法，它意味著從病發(fā)到治療之間的延遲或許可以被克服，我們能夠幫助成年人重獲穩(wěn)定的正常功能。

不過，路漫漫其修遠(yuǎn)兮，小鼠實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用還有很長的距離。若論這篇文獻(xiàn)能帶來什么感慨，怕是再一次驚嘆于大腦的可塑性吧。

doi: 10.1038/s41380-020-00859-4

干細(xì)胞外排體與孤獨(dú)癥

Perets et al., Mol. Autism

SHANK3基因的部分或完全缺失被認(rèn)為是Phelan-McDermid綜合征（又稱“22q13.3缺失癥候群”）的主要病因。這種綜合征的患者中，有75%被診斷為孤獨(dú)癥。近年來，越來越多的研究人員開始關(guān)注孤獨(dú)癥的干細(xì)胞療法，其中尤以間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）為熱門候選。

本文團(tuán)隊(duì)此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腦室間MSC注射（interventrical administration of MSCs）能夠緩解BTBR孤獨(dú)癥模型小鼠（一種常用的孤獨(dú)癥模型動物）的核心癥狀，包括社交和母性行為的顯著改善、重復(fù)性行為的減少和認(rèn)知僵化（rigidity）程度的降低；這種療法的效果至少能維持6個(gè)月之久。鑒于MSC在移植組織內(nèi)大概率只能存活數(shù)周，研究人員推測MSC注射的有效性應(yīng)該來自其持久有效的旁分泌作用（paracrine secretion）。后續(xù)的研究支持了這一推測，并且指出，MSC依靠分泌外排體（exosome）達(dá)到持久的療效。外排體是一種納米級的脂質(zhì)小囊泡，負(fù)責(zé)攜帶蛋白質(zhì)、RNA和小分子RNA（miRNA），也部分細(xì)胞間交流有關(guān)。

另外，用人類MSC外排體對BTBR小鼠進(jìn)行鼻腔給藥能夠顯著改善孤獨(dú)癥核心癥狀。有趣的是，這些外排體會遷移到鼠類模型中特定的神經(jīng)病理學(xué)部位，包括了中風(fēng)、帕金森病、阿爾茲海默病、脊髓損傷和孤獨(dú)癥模型。

然而，BTBR模型是一種特發(fā)性孤獨(dú)癥模型，致病基因未知。為了探究MSC外排體對有單一致病基因突變的孤獨(dú)癥模型的療效，本研究選用了Shank3基因敲除小鼠，并對它們的社會和認(rèn)知能力進(jìn)行評估。Shank3是一種存在于興奮神經(jīng)元突觸后致密物質(zhì)（postsynaptic density）中的重要支架蛋白質(zhì) （scaffold protein），攜帶Shank3基因失活變異的小鼠展示出穩(wěn)健的孤獨(dú)癥行為表型。進(jìn)行MSC外排體鼻腔給藥后，這些Shank3敲除小鼠在社交互動、理毛行為和超聲發(fā)聲（ultrasonic vocalisation，小鼠的交流方式）方面都有了顯著的進(jìn)步，在BTBR模型給藥后出現(xiàn)變化的炎性RNA標(biāo)記（TNF，IL-1和IBA-1等炎癥因子的RNA）在Shank3模型中沒有變化。

對孤獨(dú)癥癥狀的神經(jīng)學(xué)解釋中，有一種關(guān)注的是大腦內(nèi)興奮-抑制平衡的變化——孤獨(dú)癥患者的GABAA受體有下調(diào)。此研究中，小鼠模型里也發(fā)現(xiàn)了GABA Ra1 RNA微小但顯著的增加。

當(dāng)然，最重要的發(fā)現(xiàn)還是孤獨(dú)癥核心癥狀的緩解。相比對照組，接受MSC外排體鼻腔給藥的小鼠表現(xiàn)出更接近野生模型（正常小鼠）的行為模式。這項(xiàng)研究表明，外排體可以被列為緩解Phelan-McDermid綜合征患者孤獨(dú)癥癥狀的臨床候選。

相比前面講過的重組酶拯救NMDA受體，恢復(fù)成年大腦認(rèn)知能力的提議（見“拯救NMDA受體，恢復(fù)成年大腦認(rèn)知”），這項(xiàng)提議聽上去要少受不少罪呢。

doi: 10.1186/s13229-020-00366-x

Pre-proof | 母體免疫激活與孤獨(dú)癥

Ren et al., Brain Behav. Immun.

除了社交障礙和重復(fù)性行為，許多孤獨(dú)癥患者的感覺處理（sensory processing）也有一定的缺陷；視力受損及其導(dǎo)致的行動異常是其中一種。然而，孤獨(dú)癥是一種異質(zhì)性極高的障礙，癥狀的表現(xiàn)更是五花八門不盡相同。視力方面，孤獨(dú)癥患者對不同空間頻率和對比度的光柵刺激可以表現(xiàn)出正常、過高或過低的反應(yīng)（也就是說啥情況都有）。因此，對于孤獨(dú)癥癥狀的研究需要謹(jǐn)慎篩選合適的模型。

孤獨(dú)癥的病因至今尚不明確，一般認(rèn)為許多不同因素都可能致病。其中，胚胎期母體免疫激活常被報(bào)告，業(yè)內(nèi)達(dá)成了一定程度的共識。這項(xiàng)研究旨在探索母體免疫激活和后代視力之間的關(guān)系。通過給懷孕的小鼠腹腔注射聚肌胞苷酸（polyinosinic-polycytidylic acid，簡稱polyI:C），小鼠會產(chǎn)生母體免疫激活，它們的雄性后代在4-6周大或者3個(gè)月大時(shí)進(jìn)行了視覺運(yùn)動反應(yīng)測試。同時(shí)，研究人員還對年輕的成年個(gè)體（4-6周大）外側(cè)膝狀體的背側(cè)核進(jìn)行了切片觀察。

結(jié)果表明，由polyI:C導(dǎo)致的母體免疫激活會降低（雄性）后代的視力，并且阻礙視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維投射的修剪（retinogeniculate axon elimination）。研究人員認(rèn)為，視力不僅和視網(wǎng)膜光感受器的排列有關(guān)，視覺信息從視網(wǎng)膜到視覺丘腦的傳遞質(zhì)量也能影響視力。母體免疫激活阻礙了投射的精煉（refinement），使得突觸強(qiáng)度減弱，中繼（relay）信息的效率降低，由此影響后代的視力。

值得注意的是，研究人員在母體免疫激活組和對照組的小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)社交能力的差別。因此，該實(shí)驗(yàn)僅能支持母體激活免疫可以阻礙神經(jīng)投射正常發(fā)育降低后代視力，無法為其與孤獨(dú)癥的關(guān)系提供直接證據(jù)。

另外，研究人員似乎沒有明確討論為什么僅選用了雄性后代，又將結(jié)論擴(kuò)展至“后代”。鑒于這還是pre-proof，或許正式發(fā)表時(shí)能有更清晰的闡述。

doi: 10.1016/j.bbi.2020.08.017

熊貓新聞

熊貓美香產(chǎn)下第四胎

身在華盛頓特區(qū)的國家動物園（National Zoo），22歲的美香（下圖，攝于8月23日）于8月21日又產(chǎn)下一只熊貓崽。在這個(gè)年紀(jì)再產(chǎn)下后代是少有的事。美香之前的三個(gè)孩子（泰山、寶寶和貝貝）都已被護(hù)送回中國。目睹美香產(chǎn)下第四胎的動物園發(fā)言人Pamela Baker-Masson女士說：“我們需要這種單純的喜悅！”

大熊貓美香

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中國新聞網(wǎng)

編者：阿莫東森、狗尾巴花、山雞、航跡云、圖圖、小鹽、肖本

排版：小葵花

封面：紀(jì)善生

原標(biāo)題：《用抗體治療新冠病毒有戲嗎？；暴飲暴食？藍(lán)斑核神經(jīng)元或能幫忙；你的預(yù)測，如何影響你的時(shí)間感知？ | Paper Alert #8》

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