新冠病毒（SARS-CoV-2）、SARS病毒（SARS-CoV-1）和MERS病毒（MERS-CoV）這三種致命冠狀病毒存在著共同的弱點(diǎn)，這可能有助于科學(xué)家們找到針對冠狀病毒的通用方法。當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月15日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表的一篇論文為人類對付冠狀病毒提供了一絲希望。

值得一提的是，該論文由來自美國、法國、德國等6個(gè)國家14家機(jī)構(gòu)的近200名研究人員合作完成，論文題目為“Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms”。

論文指出，過去的20年時(shí)間里，全球遭遇了三種與冠狀病毒感染相關(guān)的致命性人類呼吸綜合征：2002年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、2012年的中東呼吸綜合征（MERS）和2019年的COVID-19。這三種疾病分別由人畜共患冠狀病毒SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2引起。其中由SARS-CoV-2引發(fā)的COVID-19疫情仍在全球蔓延，目前已導(dǎo)致3800多萬確診病例和100多萬人死亡。

上述近200名科學(xué)家聯(lián)合完成的這項(xiàng)最新研究確認(rèn)了冠狀病毒之間的共性，并提供了幾個(gè)共同的細(xì)胞過程和蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。他們認(rèn)為，這些應(yīng)該被視為當(dāng)前和未來大流行病治療干預(yù)的靶點(diǎn)。

基于研究人員之前發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊上的一些工作，研究團(tuán)隊(duì)利用生化、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因、結(jié)構(gòu)、生物信息學(xué)、病毒學(xué)和影像學(xué)方法綜合研究了SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV，識(shí)別這些冠狀病毒的保守目標(biāo)蛋白和細(xì)胞過程。

利用SARS-CoV-2病毒蛋白如何與目標(biāo)人類宿主細(xì)胞蛋白相互作用的圖譜，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了SARS-CoV-1和MERS-CoV的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用圖譜，突出了三種冠狀病毒共有的幾個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過程。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些共同途徑和蛋白靶點(diǎn)是針對這一流行病和未來流行病的治療干預(yù)的高度優(yōu)先靶標(biāo)。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體外膜蛋白Tom70與SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白Orf9b均有相互作用。Tom70通常參與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(MAVS)的激活，對抗病毒先天免疫反應(yīng)至關(guān)重要。Orf9b通過與Tom70的底物識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合，抑制Tom70與熱休克蛋白（Hsp90）的相互作用，這在干擾素通路和病毒感染后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中具有關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)還利用冷凍電鏡（cryoEM）對相互作用進(jìn)行了表征。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)值得注意的現(xiàn)象，Orfb9在通常情況下形成二聚體，完全由β鏈折疊組成，在與Tom70結(jié)合后則變成了α螺旋形式，這表明病毒蛋白有很高的靈活性。

利用結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)圖像，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)與Hsp90相互作用的一個(gè)關(guān)鍵殘基發(fā)生了變化，這表明Orf9b可能通過Tom70調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、干擾素和凋亡信號(hào)的關(guān)鍵方面。他們指出，Orf9b-Tom70相互作用的功能意義和調(diào)節(jié)需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)說明。不過，這種在SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之間保守的相互作用，可能具有作為泛冠狀病毒治療靶點(diǎn)的價(jià)值。

以三種冠狀病毒相互作用組為指導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)對每種病毒假定的宿主蛋白進(jìn)行CRISPR和RNA干擾(RNAi)敲除，并研究這些蛋白的缺失如何改變SARS-CoV-2感染人類細(xì)胞的能力。

他們確定了73種蛋白對病毒復(fù)制非常重要，并使用這一列表來優(yōu)先評估候選藥物。其中包括炎癥信號(hào)分子IL-17受體，在此前的很多研究中它已被確定為新冠肺炎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)；前列腺素E2合酶 (PGES-2)，在三種病毒中與均Nsp7蛋白有功能性相互作用；以及非阿片類受體sigma-1，能與SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的Nsp6相互作用，研究團(tuán)隊(duì)此前也通過試驗(yàn)表明這是一個(gè)很有前途的藥物靶點(diǎn)。

在上述研究和數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)對約74萬新冠患者的治療進(jìn)行了回顧性分析。

他們發(fā)現(xiàn)，在門診患者中，新使用以PGES-2為靶點(diǎn)的非甾體抗炎藥(NSAID)吲哚美辛(indomethacin)的患者比使用不以PGES-2為靶點(diǎn)的非甾體抗炎藥塞來昔布(塞來昔布)的患者需要住院或住院治療的可能性更小。

而在住院病人中，研究團(tuán)隊(duì)比較了典型的抗精神病藥物和非典型的抗精神病藥物的有效性，前者對受體sigma-1有活性，后者則沒有。與非典型抗精神病藥物的新使用者相比，使用典型抗精神病藥物的新使用者有一半發(fā)展到需要機(jī)械通氣的程度。他們指出，典型的抗精神病藥物可能會(huì)有明顯的副作用，但是還有其他靶向sigma-1的藥物存在，而且更多的藥物仍在開發(fā)中。

“這些分析表明，生物和分子信息可以實(shí)際轉(zhuǎn)化為針對COVID-19和其他病毒性疾病的治療?！睔W洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）小組組長、論文通訊作者之一Pedro Beltrao教授說，“在相對無害的冠狀病毒出現(xiàn)了一個(gè)多世紀(jì)之后，過去的20年時(shí)間里，我們遭遇了三種致命的冠狀病毒。通過跨物種的研究，我們有能力預(yù)測可能有效治療當(dāng)前疫情的廣譜冠狀病毒療法，我們相信這也將為未來的冠狀病毒提供有前景的療法?！?/p>